微生物在玫瑰痤疮中致病机制的研究进展

熊健霞，陈爽，蔡涛

重庆医科大学附属第一医院,重庆 400016

玫瑰痤疮是一种慢性炎症性疾病，主要表现为面部阵发性潮红、持久性红斑、丘疹、脓疱、毛细血管扩张等,少部分出现鼻部赘生物,偶尔累及面部以外的皮肤[1]。目前，此病确切的发病机制尚未阐明，一般认为是在遗传基础上受到外界刺激(如紫外线、微生物感染、饮食刺激、不规律外用药物等)导致神经血管功能失调、先天性免疫及获得性免疫功能紊乱。国内外专家共识已推荐抗生素作为治疗玫瑰痤疮的一线治疗药物。但关于微生物在玫瑰痤疮中确切的致病机制仍未明确。本文将总结可能与玫瑰痤疮发病相关的微生物种类。

1 皮肤表面可能致病的微生物

皮肤是人体天然的防御器官，与其表面几十个独特多样的定植微生物共同组成了皮肤微环境。根据皮肤部位的不同，一般可将皮肤简单分为油性区(如额部、鼻部、面颊)、干燥区(如臀部、四肢)、湿润区(如腋窝、腹股沟区)，玫瑰痤疮一般发生于油性区域，该区域细菌多样性少，但数量巨大，利于丙酸杆菌属生长。正常情况下，皮肤微环境处于动态平衡中，但当皮肤微环境发生改变时，定植微生物的生长模式改变及比例失调可能致病[2-3]。Wang等[4]通过比较玫瑰痤疮患者(红斑毛细血管扩张型及丘疹脓疱型)及健康人群面部微生物丰度的差异，发现某些细菌丰度发生了明显变化：健康人群以表皮杆菌为优势菌种，红斑血管扩张型玫瑰痤疮患者表皮葡萄球菌丰度增加，而丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者链球菌明显增加。

目前认为皮肤表面可能与玫瑰痤疮发病相关的微生物有：蠕形螨、表皮葡萄球菌、Oleronius杆菌、痤疮丙酸杆菌。

1.1 蠕形螨(demodex folliculorum)

蠕形螨是一种寄生在人体皮肤毛囊的共生螨，在玫瑰痤疮炎症的发生发展中扮演了重要的角色。一般健康人群面部蠕形螨密度大约为0.7/cm2,蠕形螨密度>5/cm2时定义为蠕形螨感染[5-6]。 Forton等[7]对277例玫瑰痤疮患者、20例健康对照者、590例蠕形螨病患者和180例面部其他皮肤病患者进行蠕形螨密度检测，发现红斑型玫瑰痤疮患者蠕形螨密度大于健康对照者，但小于丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者或蠕形螨病患者。这也提示了临床中无丘疹脓疱的玫瑰痤疮患者，也应该行蠕形螨检测，以便更早治疗。Lacey等[8]通过将永生化的SZ95皮脂细胞刺激蠕形螨，并将两者共培养的方式证实了蠕形螨在早期能从基因水平下调宿主Toll样受体2(Toll-like receptor-2，TLR2)水平；后期蠕形螨数量增多，能从基因水平上调TLR2水平。这提示蠕形螨可能会分泌某些生物活性因子影响皮脂腺细胞上TLR2受体的表达，从而影响皮脂腺细胞的免疫反应。蠕形螨的足爪可破坏宿主的表皮角质形成细胞，皮肤屏障破坏后，蠕形螨分泌的生物活性因子，刺激机体产生大量TLR2、丝氨酸蛋白酶及丝氨酸蛋白酶激肽释放酶等，进一步激活TLR2途径来触发宿主免疫反应，引起角质形成细胞间的连接结构破坏和炎症因子聚集[8-9]。

1.2 表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)

表皮葡萄球菌是人体皮肤表面最常见的共生菌，能刺激机体产生抗菌肽。抗菌肽对皮肤表面致病病原菌如金黄色葡萄球菌等发挥抗菌作用。Whitfeld等[10]在60%(9/15)的玫瑰痤疮患者脓疱中检测出表皮葡萄球菌，但这些患者面部同侧健康皮肤以及健康人群并未得出阳性结果。从患者脓疱中分离出β溶血性表皮葡萄球菌，而对照株分离出非溶血性表皮葡萄球菌，证明玫瑰痤疮患者中的表皮葡萄球菌可能分泌一种致病的毒力因子[11]。Lai等[12]发现表皮葡萄球菌可分泌葡萄球菌脂磷壁酸(lipoteichoic acid，LTA)，这是一种在无菌条件下促炎、有菌环境下抗炎的物质。在表皮损伤时，受损的角质形成细胞释放dsRNA通过正常角质形成细胞表面的TLR3来维持皮肤炎症反应。正常情况下，LTA则通过依赖TLR2途径抑制角质形成细胞释放炎症因子，避免皮肤屏障损伤及炎症反应。总结表皮葡萄球菌致病的途径可能是：①通过受损的皮肤屏障到达无菌环境；②产生β溶血性毒素，刺激周围正常组织产生病变；③进一步分泌LTA等炎性因子诱发炎症反应。

1.3 Oleronius杆菌(Bacillus Oleronius)

Oleronius杆菌寄生于蠕形螨,能产生两种高免疫原性蛋白，分子量分别为62 kDa、83 kDa[13]。其中62 kDa的蛋白能募集中性粒细胞向毛囊皮脂腺等部位趋化并激活，可能破坏毛囊皮脂腺结构，诱发炎症反应[14]；也能导致酒精代谢的关键酶(乙醛脱氢酶2)不能折叠而失活，乙醛不能脱水代谢而大量停留于血液循环，导致血管扩张和面部水肿[15]。这与幽门螺旋杆菌刺激机体产生乙醛加重玫瑰痤疮机制具有协同作用有关，但确切机制尚未阐明。Maher等[16]在另一项研究中得出， 37 ℃较30 ℃能明显抑制Oleronius杆菌的生长，但62 kDa蛋白将明显增加，表明皮肤温度的改变将改变Oleronius杆菌的生长和蛋白质产生模式。

1.4 痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes,P.acnes)

关于丙酸痤疮杆菌与玫瑰痤疮的关系尚未可知。虽然丙酸痤疮杆菌能激活TLR2途径，诱发皮肤炎症反应[17]，这个致炎通路与玫瑰痤疮基本一致。但Woo等[18]利用165 rRNA基因测序比较了12例玫瑰痤疮患者面部微生物，发现表皮葡萄球菌是主要菌种，而痤疮丙酸杆菌在玫瑰痤疮的发病中不发挥主要作用。

2 消化道微生物与玫瑰痤疮的关系

Salem等[19]总结了肠道微生物可能致病的机制：①肠道微生物是肽聚糖的来源之一，肽聚糖能改变许多先天免疫细胞表面的Toll样受体 (Toll-like receptor，TLR)的表达，影响玫瑰痤疮的发生发展。②肠道微生物发酵膳食纤维后会产生短链脂肪酸，短链脂肪酸具有抑制炎症细胞的增殖、迁移、粘附和细胞因子产生的作用，肠道菌群失调后，这种抑制作用将减弱，促进疾病的发生。③肠道微生物的产物或代谢物可直接通过血液、淋巴途径达到皮肤而致病。

目前国内外已有大量研究报道了幽门螺旋杆菌及小肠细菌过度生长与玫瑰痤疮的关系。但确切的致病机制尚未得出准确结论。

2.1 幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)

幽门螺旋杆菌是人体消化道内常驻的致病菌之一。1994年，有学者提出了幽门螺旋杆菌可能与玫瑰痤疮的发病机制有关，但这一观点目前仍存在极大的争议。国外有Meta分析表示幽门螺旋杆菌的感染与玫瑰痤疮的发生具有相关性，但相关性不大[20]。 在2017年的一项临床试验中[21]，150例合并幽门螺旋杆菌感染的玫瑰痤疮患者，根治幽门螺旋杆菌后，138例Duluth评分明显降低。根治幽门螺旋杆菌可以改善玫瑰痤疮患者症状的现象也进一步证明了幽门螺旋杆菌在玫瑰痤疮症状的维持中有重要作用。有研究提出，幽门螺旋杆菌能释放特异性细胞毒素诱发炎症，也可刺激机体释放大量胃泌素诱导潮红[22]。胃内幽门螺旋杆菌刺激机体可产生大量乙醛，并随血液循环到达肝脏，乙醛本身是一种有毒的高活性物质，血液中乙醛浓度过高可以诱发血管生成及毛细血管扩张，从而诱发面部潮红等玫瑰痤疮早期临床表现[23]。

2.2 小肠细菌过度生长(small intestine bacterial overgrowth，SIBO)

Drago等[24]对40例合并SIBO的玫瑰痤疮患者进行治疗前后小肠细菌结果的对比，发现在20例每8 h接受利福昔明400 mg口服的患者中，有11例肠道菌群正常，面部丘疹脓疱症状缓解；对照组仅2例肠道菌群恢复正常，仅1例红斑、丘疹脓疱缓解。这也表明了小肠细菌的过度生长可能在玫瑰痤疮的发病中起关键作用。

3 其他可能致病的微生物

除前面所提到的皮肤表面可能致病微生物及消化道微生物与玫瑰痤疮密切相关，也有少量研究提及肺炎衣原体、沃尔巴克氏菌及链球菌可能与玫瑰痤疮有关，但这些研究多为小样本研究[3-4,25-28]，缺乏文献支持。关于这些微生物是否为玫瑰痤疮致病菌仍需更多研究提供科学支持。

3.1 肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)

肺炎衣原体是一种胞内病原体，在一项10例玫瑰痤疮的小样本研究中，有4例面部均检测出肺炎支原体抗原，8例血清中检测出肺炎衣原体C抗体[25]。这提示肺炎衣原体与玫瑰痤疮存在关系，但上述研究样本量小、缺乏对照也限制了对两者关系的进一步分析，目前国内外关于肺炎衣原体在玫瑰痤疮的关系仍缺乏研究证明。

3.2 沃尔巴克氏菌(Wolbachia)

沃尔巴克氏菌是寄生在丝状线虫体内的一种细菌，体内外研究表明，沃尔巴克氏菌对四环素类抗生素敏感，可杀死成虫，并阻止胚胎的进一步发育[13]。但Borgo等[26]曾使用PCR技术并未在蠕形螨中分离出沃尔巴克氏菌。目前认为沃尔巴克氏菌不是玫瑰痤疮的致病微生物。

3.3 链球菌(Streptococcus)

链球菌是常见的条件致病菌，一般定植于皮肤、上呼吸道、消化道、泌尿道等部位。A群链球菌又称为化脓性链球菌，是常见的致病菌。如前所述，Wang等[4]在对比玫瑰痤疮患者与健康人群面部微生物差异时，发现丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者面部链球菌明显增加；Kaszuba-Bartkowiak 等[27]也在严重玫瑰痤疮患者的结膜囊中分离出了A群链球菌。A群链球菌的致病性多与其产生的多种毒力因子相关，包括M蛋白、透明质酸荚膜、菌毛等菌体结构及链球菌溶血素、链激酶等分泌成分；其中菌体结构主要与黏附相关，而分泌成分与致病相关，链球菌表面的M蛋白可以通过与纤维蛋白原形成复合物，触发中性粒细胞的激活和脱颗粒[28]。现已有大量研究表明链球菌与特异性皮炎、脓疱病相关，关于链球菌是否是玫瑰痤疮的致病微生物仍有待进一步科学研究加以证明。

4 结语

综上所述，玫瑰痤疮的致病机制十分复杂，微生物占据重要位置。大量研究表明蠕形螨是玫瑰痤疮的致病因素之一，表皮葡萄球菌、幽门螺旋杆菌及蠕形螨所携带的Oleronius 杆菌在一定条件下，也可发挥致病作用。肺炎衣原体、痤疮丙酸杆菌、链球菌及沃尔巴克氏菌与玫瑰痤疮的关系有待进一步研究。关于上述微生物确切的致病机制仍需大量研究提供科学证据。