双抗治疗轻型缺血性卒中或短暂性脑缺血发作——从临床指南到真实世界研究

任静，王永乐，刘亭亭，牛小媛*

轻型缺血性卒中（简称轻型卒中）和短暂性脑缺血发作（TIA）属于非致残性缺血性脑血管事件（nondisabling ischemic cerebrovascular events，NICE）［1］，发病早期再发卒中及其他血管事件的风险很高，前两周可达3.7%～11.7%［2-4］。若不积极干预，容易进展为致残性脑卒中。MATCH试验表明，对于卒中或TIA患者，阿司匹林联合氯吡格雷并不优于单用氯吡格雷［5］。多项大型随机对照试验（RCT）结果表明双抗治疗可以降低卒中复发风险［6-7］。CHANCE研究、POINT研究结果证实轻型卒中和高危TIA患者早期采用双抗治疗可以降低90 d内新发卒中的风险［3-4，8］。2018年美国心脏协会（AHA）/美国卒中学会（ASA）以及2019年BMJ临床实践指南指出，对于轻型卒中和TIA患者应早期应用阿司匹林联合氯吡格雷治疗［9-11］。高质量的临床试验已改写了多项国际主流卒中指南的治疗建议，肯定了轻型卒中患者急性期短期双抗治疗的疗效和安全性［12-14］。但由于这些研究纳入的人群、治疗方案设计具有严格的限制，无法反映临床的真实情况，相关指南指导个体化诊疗的能力有限。因此双抗治疗尚不能适用于所有轻型卒中或TIA患者。

真实世界研究能充分了解指南与实践的差距，最大限度地为特定类型的患者的诊疗提供参考。因此，双抗治疗轻型卒中和TIA的指南需要更多临床真实世界证据的补充。韩国一项真实世界研究发现，对于先前使用过抗血小板药物、高龄、非小血管病变轻型卒中患者，双抗治疗的疗效会更好［15］。

本综述比较了近几年的RCT设计方案，探讨了其结论的外推性，同时就双抗治疗在真实世界研究中的获益人群、用药趋势、疾病危险因素及预后等展开探讨，总结临床实践与指南的差异，为临床指南提供真实世界证据。

1 主流RCT设计方案与结果

目前已有多项高质量临床试验验证了急性期轻型卒中患者短期内运用阿司匹林联合氯吡格雷的积极疗效与安全性（见表1）。

表1 主流RCT研究设计Table 1 The design of mainstream randomized controlled trials using aspirin and clopidogrel for mild stroke or transient ischemic attack

2007年发表的FASTER研究是一项先导性研究［7］，共纳入392例加拿大轻型卒中（NIHSS评分≤3分）或TIA患者，结果显示双抗组90 d卒中复发率为7.1%，单抗组为10.8%，双抗治疗非显著性地降低了卒中复发风险〔相对危险比=0.7，95%CI（0.3，1.2），P=0.19〕，两组出血发生率无明显差异（P=0.50），提示双抗治疗对于早期预防轻型卒中和TIA患者的卒中复发有潜在的优势。

CLAIR研究［16］是一项国际多中心结局盲法评价的RCT，其中一项亚组研究［17］纳入了65例轻型卒中或TIA〔经颅多普勒（TCD）监测有微栓子信号〕患者，结果显示阿司匹林联合氯吡格雷组微栓子信号较单用阿司匹林组显著降低，相对危险度降低了41.4%（P＜0.001），患者均无严重的出血事件。

CHANCE研究［3］纳入了全中国114个中心的5 170例发病在24 h内的轻型卒中（NIHSS评分≤3分）或高危TIA患者（ABCD2评分≥4分），受试者被随机分配到双抗组和单抗组，结果显示，双抗组终点事件发生率为8.2%，单抗组为11.7%；双抗显著降低了卒中复发风险〔HR=0.68，95%CI（0.57，0.81），P＜0.001〕；两组患者的出血风险并无统计学差异（P=0.73）。

为验证CHANCE研究结论能否让西方人群获益，POINT研究［4］纳入了全球范围内269个中心的4 881例高危TIA和轻型卒中患者，而因在纳入期间统计分析表明氯吡格雷联合阿司匹林疗法显著降低了90 d内卒中复发的风险〔HR=0.75，95%CI（0.59，0.95），P=0.02〕，但出血风险明显升高〔HR=2.32，95%CI（1.10，4.87），P=0.02〕，胃肠道容易发生严重出血，因此该研究提前终止。

1.1 纳入人群比较

1.1.1 治疗时间窗差异 对轻型卒中患者进行早期及时的二级预防治疗是改善患者预后的关键。FASTER、CHANCE、POINT研究均强调早期进行二级预防治疗的必要性，并证实早期用药可以改善患者的结局。FASTER研究最初纳入患者的治疗时间窗为12 h内，但后期由于入组率太低而调整为24 h内。CHANCE和POINT研究患者的治疗时间窗分别为24 h和12 h。后续CHANCE的一项亚组研究将时间窗限制为12 h，结果仍与主研究一致，患者无明显出血风险［18］。但POINT研究中患者的出血风险十分显著，说明治疗时间窗的差异不是影响出血发生率的主要因素。CLAIR亚组研究入组患者的治疗时间窗为发病7 d内，但卒中复发和出血的风险并不显著，这可能是因为样本量太少，统计效力不足所致。因此发病24 h内启动二级预防治疗可有效改善患者结局。

1.1.2 种族与基因差异 各研究纳入的患者种族有明显差异，会影响卒中复发和出血的风险。在POINT研究一项亚组分析中发现，与白种人相比，黑种人卒中复发风险会更高［19］。原因可能是黑种人在卒中发病时不能在早期接受最佳治疗方案；其次，在高血压群体中，黑种人较白种人更容易发生卒中。

对比相关研究发现，CHANCE研究中卒中复发的风险高于FASTER和POINT研究。这是因为：（1）亚洲人与欧美人相比，高血压、糖尿病的患病率更高，而高血压和糖尿病是卒中复发的危险因素；（2）颅内动脉粥样硬化在亚洲人中更常见，会导致更高的卒中复发率；（3）基因突变，已证实CYP2C19功能缺失型等位基因在东亚人群中的比例更高，CHANCE亚组研究测定的中国人群携带率达到了58.8%［20］。当CYP2C19异常编码时，产生的无功能蛋白质会导致氯吡格雷无法代谢为有功能的化合物，无法协助阿司匹林降低卒中复发风险［21］。这导致东亚患者在接受氯吡格雷治疗后更容易维持高血小板反应性，卒中复发风险显著升高。一项Meta分析结果显示，携带CYP2C19功能缺失型等位基因的患者卒中复发风险是不携带此基因患者的1.92倍［22］。同时，亚洲人群存在更高比例的氯吡格雷抵抗，这能够解释为什么CHANCE研究与POINT研究相比，联合氯吡格雷不会显著增加出血的风险［23］。因此行基因检测指导患者用药，可有效降低卒中复发风险。

1.1.3 患者个体化差异 CHANCE研究和POINT研究后续的亚组分析对不同人群双抗治疗的临床获益进行了探索。首先，对于实验室检查指标异常的患者，如超敏C反应蛋白（hs-CRP）、极低密度脂蛋白（oxLDL）、sCD40L、Lp-PLA2、空腹血糖较高者，其卒中复发风险会更高，预后不良［24-29］。同时，双抗治疗的获益人群仅局限于非CYP2C19功能缺失型等位基因携带者［30］。其次，影像资料显示，同时合并颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS）和多发性梗死患者的卒中复发风险（18.0%）会增加13倍〔HR=13.14，95%CI（2.96，58.36），P＜0.001〕［31］。双抗治疗对减少合并ICAS或多发性梗死的患者复发有更优的趋势［32-33］。

对于出血风险，POINT研究的一项亚组研究发现［34］，入组前使用质子泵抑制剂（PPI）的患者出血风险会增加，这些患者可能在入组前就存在胃肠道出血风险。

1.2 治疗方案比较 治疗方案的差异会影响疗效和安全性结局。首先，氯吡格雷的负荷剂量和双抗治疗时间是CHANCE研究和POINT研究用药方案最主要的差异。较低的氯吡格雷负荷剂量或许是CHANCE研究出血风险低的原因，但从出血曲线来看，严重出血没有发生在早期，而是逐渐出现，显然和负荷量无关［35-36］，而双抗治疗时间似乎可以合理解释结局差异。CHANCE研究3周治疗的安全性明显优于POINT研究的3个月治疗，说明短程的双抗治疗是安全的。之后，POINT研究的时程分析也证实双抗治疗的疗效主要体现在前21 d［35］。CLAIR亚组研究［17］结果表明7 d的双抗治疗不会增加出血的风险，同样支持以上观点。FASTER研究的双抗治疗虽为长程，但无明显出血风险，这可能是样本量太少所致。

其次，不同试验中阿司匹林使用剂量不同。POINT研究中阿司匹林剂量使用范围为50～325 mg，相比CHANCE研究每日固定的75 mg剂量，大剂量的波动可能会增加出血的风险。

1.3 结局设置的比较 造成各试验结果和结论存在差异的原因也可能是各试验设置的结局不同。采用不同的结局指标可能会对相同的干预手段或暴露得出不同的结论，但BMJ指南涉及的三项研究（FASTER，CHANCE，POINT）设定的主要疗效结局和安全性结局是近似的，不会影响结论的得出。因此，应从设计方案的其他方面分析各研究结果的差异。CLAIR亚组研究虽证实短期运用阿司匹林联合氯吡格雷不会增加7 d内出血风险，但结局无法评估患者的长期预后，同时以是否存在微栓子信号为主要疗效结局也无法充分评估患者的复发风险。

通过以上RCT的比较分析得出，影响双抗治疗获益的因素包括种族、基因、实验室检查指标、治疗时间等。在临床实践中，这些因素应该引起临床医生的注意，需积极控制危险因素、完善基因检测，针对不同的患者要采取个性化的抗血小板治疗。

2 双抗治疗真实世界研究进展

近年来，借助真实世界研究观察和认识疾病与治疗手段越来越被人们重视。首先，真实世界研究以观察性研究方法为主，受试者的纳入标准较RCT更为宽泛，纳入人群更接近真实环境，结果更能反映药物的实际应用情况，有利于对现实医疗环境中的多样化患病群体进行药物安全性和有效性的检测；其次，真实世界研究也可根据研究的预期目的收集患者的人口学特征，探讨影响疾病预后的因素等；最后，借助接受实际治疗的患者中获取的数据，真实世界研究可以深入了解医务人员的处方行为与指南存在的偏差，这可能对掌握药物的新适应证有帮助。

2.1 真实世界中阿司匹林联合氯吡格雷治疗的适宜人群 真实世界研究的开展有助于进一步优化双抗治疗的适用人群。在遗传因素方面，一项前瞻的观察性研究进一步证实携带CYP2C19*2 AG/AA功能降低型等位基因的卒中患者更容易出现早期神经功能恶化（END），且双抗较单抗治疗可以更有效地避免END风险，这提示卒中患者接受抗血小板治疗前进行基因检测是有意义的［37］。

韩国一项真实世界研究使用与CHANCE研究类似的纳入标准，结果证实在现实生活中的急性轻型卒中患者中，氯吡格雷联合阿司匹林的获益幅度与CHANCE研究和POINT研究中观察到的结果相似，并发现对于先前使用过抗血小板药物、高龄、非小血管病变轻型卒中患者，双抗治疗效果会更好［15］。一项真实世界的注册登记研究结果显示，以ABCD3-I标准纳入的高危TIA患者（ABCD3-I≥8分）可更多地从双抗治疗中获益，优于以ABCD2评分＞4分纳入的TIA患者［38］，证明ABCD3-I中的影像评分较高时，如颈动脉狭窄程度≥50%的患者，双抗治疗的获益更高。为探讨能否扩大CHANCE和POINT研究纳入人群的范围，KIM等［39］比较了真实世界中单抗和双抗治疗对非轻型非心源性卒中患者的疗效，结果发现，双抗治疗与单抗治疗相比并不能有效降低总体卒中复发率，但针对中重度颅内动脉粥样硬化伴严重神经功能缺损的患者，双抗治疗可以有效减少卒中的复发。

来自真实世界的证据说明高龄、影像学上存在中重度颈动脉狭窄、中重度颅内动脉粥样硬化伴严重神经功能缺损的患者可从双抗治疗中获益。但目前针对双抗治疗扩大适用人群的真实世界研究数量有限，仍需更多的大型RCT或大规模真实世界研究的证据支持。中国一项在研的大型前瞻性队列研究——SEACOAST研究（注册号ChiCTR1900025214），准备探索真实世界中CHANCE研究的治疗方案对于发病时间窗在72 h内的急性轻型非心源性卒中（NIHSS评分≤5分）患者是否仍有良性结果。这一研究若获得成功，能够与现存的真实世界研究一并补充相关指南的治疗证据。

2.2 真实世界中患者的用药依从性及双抗治疗的趋势 真实世界研究证实，双抗治疗预防卒中正在逐渐普及。指南更新之前，双抗治疗的使用频率并不高。TIAregistry.org项目组调查了21个国家2009—2011年TIA和轻型卒中患者双抗治疗情况，发现出院时双抗治疗率仅为16.1%，1年后为11.5%［13，40］。韩国一项研究描述了2010—2013年轻型卒中和高危TIA患者入院时和入院后的用药情况，结果显示96.1%的患者在症状出现48 h内接受了以抗血小板为主的抗栓治疗，但双抗治疗比例不到1/3；而在出院后，双抗治疗比例仅为28.2%，单一抗血小板药物使用率高达42.9%；随访3个月内，88.9%的患者有较高的治疗依从性。KIM等［39］分析了截至2016年韩国多中心卒中登记的数据，发现符合CHANCE研究受试者纳入标准的患者双抗治疗率为33.9%，较之前的比例有所上升；同时2011—2017年纳入的卒中患者约一半的非轻型卒中者接受了双抗治疗［39］。

以上研究结果说明阿司匹林联合氯吡格雷在真实世界中已广泛应用，且适用人群有所扩大，但治疗结果是否积极有效仍需在真实世界中进行更多、更严格的试验来证明。

2.3 真实世界中轻型卒中患者预后及危险因素的研究 一系列观察性研究分析了轻型卒中和TIA患者的预后及危险因素。TIAregistry.org项目组前瞻性调查了21个国家2009—2011年TIA和轻型卒中患者的预后情况，生存分析结果表明其90 d卒中复发率为3.7%，1年卒中复发率为5.1%，卒中综合结局事件发生率为6.2%［2］。后续TIAregistry.org项目组更新了5年的预后结局，其中首年和第2～5年的卒中综合结局事件发生率各为6.4%，明显低于CHANCE研究结果［40］。表明在全球范围，TIA和轻型卒中患者的卒中复发率更低。

关于复发的危险因素，TIAregistry.org项目组分析认为，对于轻型卒中和TIA，同侧动脉粥样硬化性狭窄、心源性栓塞、小血管病和ABCD2评分＞4分是随访第2～5年卒中复发的独立预测因素［40］。鉴于卒中复发更多地发生在治疗早期，近几年真实世界研究也关注了卒中和TIA患者院内复发的高危因素，包括TIA病史、有症状的颈动脉狭窄（≥70%）或其他明确的卒中病因，如颈部动脉夹层分离、中枢神经系统原发性血管炎、巨细胞动脉炎以及肺癌伴非细菌性血栓性心内膜炎；对于首次发生轻型卒中和TIA的患者，肺炎是卒中复发的高危因素［41］。

3 小结与展望

对于轻型卒中和TIA患者的二级预防，多项指南已给出了明确建议，即在症状出现24 h内应开始阿司匹林联合氯吡格雷治疗，并持续10～21 d。本文详细对比了相关RCT研究设计及结果，旨在提高指南证据的外推性。笔者分析发现影响双抗治疗获益的因素包括种族、基因、实验室检查指标、治疗时间等。鉴于临床试验无法反映临床真实情况，相关指南指导个体化诊疗的价值有限，因此本文又总结了近几年相关的真实世界研究，探讨了患者的预后因素，总结了多样化患病群体双抗治疗的适宜人群，以此来为特定患者的个体化诊疗提供参考。但未来仍需更多的真实世界研究，探讨诸如阿司匹林联合替格瑞洛等新型抗血小板治疗方案在轻型卒中患者的应用情况。

作者贡献：任静进行文章的构思与设计，文献/资料收集，撰写论文；王永乐进行文献/资料整理，论文的修订；刘亭亭负责文章的质量控制及审校；牛小媛对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。