子宫动脉频谱形态异常可预测系统性红斑狼疮患者的妊娠结局

张乐，陈火英，毛邱娴，林岱华，林晓莹，韩新爱

1广东省第二人民医院产前诊断中心，广东广州 510317；2南方医科大学第三附属医院风湿免疫科，广东广州510630

系统性红斑狼疮（SLE）是一种多系统的慢性自身免疫性疾病，多数SLE患者妊娠因孕前计划、孕期的严格管理获得较良好的结局［1］。但妊娠更易出现病情活动从而显著增加孕妇及胎儿风险，导致不良母儿结局，包括母体肾功能不全、子痫前期和早产、胎儿生长受限（FGR）、自然流产等［2-4］，故孕期应经常监测产妇健康和胎儿发育情况。既往研究应用LAI-P对SLE妊娠期狼疮活动进行评估［5-6］，但因缺乏诊断金标准且疗效评价取决于医师主观性使其应用受到限制，许多病情加重的症状和体征常被认为是妊娠的正常表现而被忽略。新的临床评估方法对准确及时地发现SLE加重非常必要。

近期有报道证实胎儿脐动脉超声多普勒超声可用于监测SLE合并妊娠胎儿不良结局［7］，但其反映的是胎儿母体循环灌注而缺乏对子宫胎盘循环的评估。SLE可引起胎盘损伤，易出现子宫胎盘功能不全，其确切病理生理机制复杂［8-11］。胎盘功能监测有助于阐明导致并发症的可能病理原因。子宫动脉超声多普勒一直用于监测胎儿生长受限及孕妇子痫，但目前缺乏在SLE中的研究。本研究应用子宫动脉频谱形态预测SLE孕妇的母胎结局，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月～2020年12月因妊娠合并SLE在我院诊疗的45 例单胎孕妇，分析子宫动脉多普勒频谱。纳入标准：所有患者至少符合1997年修订的美国风湿病学会分类标准中的四项且在我院定期产检、分娩的患者。排除标准：多胎妊娠；胎儿染色体或结构异常；分娩孕周小于28周的孕妇；未在我院分娩孕妇。孕妇年龄21～40岁（26.0±3.5岁）。超声检查孕周22.10±3.05周。对于月经周期不规律的孕妇根据早孕期头臀长确定孕龄。本研究已通过我院伦理委员会审核，且研究对象均已签署知情同意书。

1.2 仪器与方法

1.2.1 仪器 采用GE VOLUSION E8彩色多普勒超声诊断仪，经腹凸阵探头频率4～6 MHz。

1.2.2 孕妇子宫动脉测量方法 所有测量均由超过5年工作经验的产前超声医师完成：（1）孕妇取仰卧位，超声探头放于下腹部髂前上棘上内方；（2）彩色多普勒帮助识别子宫动脉与髂外动脉交叉处，测量距离交叉点约1 cm远的子宫动脉主干；（3）设置合适取样容积宽度，声波角小于30°；（4）双侧子宫动脉同时测量，并计算均值。

1.2.3 子宫动脉多普勒超声分组 根据子宫动脉多普勒资料：孕22周后波形出现切迹或搏动指数（PI）增高为特征，将所有患者分为正常子宫动脉组及异常子宫动脉组。

1.2.4 SLE 妊娠并发症定义 SLE 妊娠并发症类型包括：子痫前期、狼疮性肾炎及抗磷脂综合征（APS）。子痫前期定义为妊娠合并高血压、蛋白尿及水肿；狼疮性肾炎定义为妊娠20周前尿沉渣和/或蛋白尿>0.5 g/d，血清肌酐升高或无升高，在归因于蛋白尿之前，子痫前期和HELLP综合征被排除在外。

1.2.5 胎儿不良结局定义 胎儿不良结局包括：小于胎龄儿（SGA）、FGR、早产及1 min Apgar评分。SGA定义为出生体质量低于同孕周平均体质量的第十百分位数；FGR定义胎儿为未达生长潜能；早产是指28～37周的活产儿。1 min Apgar评分即孩子出生后1 min立即检查身体状况的标准评估方法，包括：皮肤颜色、心率、呼吸、肌张力及运动反射5项，各项总分8～10分为无窒息，4～7分为轻度窒息，0～3分属重度窒息。

1.3 统计学分析

采用SPSS16.0软件进行分析处理。计量资料以用均数±标准差表示，计数资料以率表示。不同子宫动脉多普勒频谱分组间的差异比较行卡方检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 妊娠合并SLE患者临床情况及新生儿结局

42例（93%）孕妇于妊娠之前确诊为SLE，34例在风湿病学专家指导下规律用药，8例不规律用药，均在缓解期计划妊娠并由妊娠测试（+）动态监测至36周，妊娠后每月由产科和风湿科医生共同管理并随访至产后。37例孕妇病情稳定并足月生产。10例孕妇合并子痫前期，其中2例胎儿发生FGR、2例发生SGA。1例孕妇合并狼疮性肾炎。1例孕妇抗磷脂抗体（+），2例胎儿均发生FGR（表1）。

妊娠期首次诊断为SLE 的新发者共3 例（6%）（表2），1例为APS，另2例为均合并狼疮性肾炎及重度子痫前期，APS患者于34周发生胎盘早剥（剥离面积大于2/3），另2例均合并胎儿FGR，3例新生儿均因严重并发症于围产期死亡。所有存在SLE的孕妇分娩后仍存活。

2.2 异常子宫动脉多普勒组与正常组比较

中孕晚期正常及异常子宫动脉频谱形态（图1A～B）。根据频谱形态是存在异常分为正常组和异常组：子宫动脉频谱波形正常组共31例（69%），其中仅1例（3%）发生SGA，30例（97%）病情均稳定；异常组共14（31%）例：8例为并发症患者（子痫前期、狼疮性肾炎、抗磷脂抗体（+）、APS），其中包含3例妊娠期新发患者，胎儿发生早产、SGA、FGR或胎儿丢失；6例病情稳定。子宫动脉波形异常组母体并发症及胎儿不良结局的发生率均高于波形正常组，组间差异有统计学意义（P<0.05，表3～4）。

表1 6例发生胎儿不良结局母胎临床详细资料Tab.1 Maternal and fetal clinical details of 6 cases of fetal adverse outcome

表2 3例新发SLE患者母胎临床详细资料Tab.2 Maternal and fetal clinical details of 3 cases with newly diagnosed SLE

图1 中孕正常及异常子宫动脉频谱形态Fig.1 Normal and abnormal uterine artery spectra in pregnancy

表3 子宫动脉频谱异常SLE孕妇并发症的发生率Tab.3 Incidence of complications in pregnant women with abnormal uterine artery spectrum

结果显示，子宫动脉异常频谱形态（切迹波形出现、PI增高）与孕妇合并子痫前期、狼疮性肾炎显著相关。孕妇病情稳定，其子宫动脉阻力明显低于合并症患者。孕妇子宫动脉形态异常与孕妇出现合并症、胎儿发生不良结局显著相关（图2）。

表4 子宫动脉频谱异常胎儿不良结局的发生率Tab.4 Incidence of adverse outcomes in fetuses with abnormal uterine artery spectrum

3 讨论

近年研究表明，妊娠合并SLE的孕妇，由于孕前计划及孕期管理加强，其妊娠结局得到改善［12］，这与我们的研究结果相似。本研究结果显示，80%SLE患者妊娠期病情稳定，胎儿围生期结局良好。但妊娠或妊娠前疾病活动控制不良仍是狼疮活动的高危因素，并且妊娠期间狼疮活动有较高的流产、早产和围产期胎儿死亡的机会。

图2 子宫动脉多普勒频谱对胎儿不良结局的预测Fig.2 Prediction of fetal adverse outcomes by the Doppler spectrum of uterine arteries.***P<0.01.

妊娠期会发生子宫血管的生理性改变，妊娠前半期螺旋动脉侵入导致随孕周增加血流阻力下降［13］。子宫动脉多普勒直接反映螺旋动脉滋养层的侵入情况，并一直作为筛查工具预测高危孕妇怀孕的结局［14］。异常子宫循环以孕22周后子宫动脉波形出现切迹或阻力指数增高为特征［15-19］，频谱异常提示有发生胎儿不良结局的高风险［20］。SLE孕妇免疫复合物沉积胎盘从而起胎盘发育不良、绒毛生长受损［10］。目前国内暂无应用子宫动脉多普勒监测SLE、预测母胎围产期结局的研究。因此我们设计这个研究来检测子宫动脉异常频谱形态是否有助于预测SLE孕妇的母胎结局。

本研究显示，子宫动脉频谱出现切迹、PI值增高，SLE患者母亲合并并发症与胎儿不良结局的发生率与正常频谱形态相比显著增高。由此，我们推测，子宫动脉频谱形态是预测SLE活动、胎儿发生SGA、FGR等不良妊娠结局的敏感指标。既往研究表明，狼疮性肾炎与APS孕妇将显著增加胎儿围生期不良结局的风险［21］。既往对APS发病机制的研究表明，狼疮抗磷脂抗体是导致胎盘功能不全的直接致病因素［22-23］。子宫螺旋动脉会出现狭窄、内膜增厚和纤维素样坏死，可能导致胎儿丢失，血管病变导致胎盘梗死和早剥，这些又反过来引起胎儿发育迟缓和生长受限［24］。本研究结果显示，狼疮性肾炎与APS患者子宫动脉PI值明显增高，反映其螺旋动脉滋养层侵入情况不良，与胎儿SGA、FGR等胎儿不良结局发生呈正相关。我们推测，子宫动脉是反映SLE胎盘功能不全的敏感指标。

近期研究报道指出，新发的SLE患者有更严重的疾病，经常累及孕妇肾脏和血小板［25］。在我们的研究中，3例孕妇在妊娠期定义为新发SLE，2例患者合并狼疮性肾炎及重度子痫前期，1例APS患者。3例患者胎儿结局最差，发生围生期死亡。本研究的不足在于病例数较少，低于先前发表的文献。可能是由于近年大多数孕妇是在规律用药、病情稳定的情况下妊娠，妊娠后有系统的管理，大部分SLE合并妊娠患者母胎结局良好。

总之，妊娠期监测SLE是否活动非常必要。子宫动脉异常循环是胎儿不良结局的重要预测因素。本研究表明子宫动脉多普勒形态对预测SLE合并妊娠的母体并发症严重程度及胎儿结局具有高敏感性和特异性。改善这类高危孕妇的妊娠结局必须依靠定期规律的产检、孕期动态的超声监测及药物调整，强化超声监测是改善胎儿结局的有力工具。