联合放化疗对基底节区生殖细胞肿瘤的疗效及影响因素

胡清军，李娟，赖名耀，周兆明，文磊，邓官华，李少群，蔡林波，杜莎莎

1南方医科大学南方医院放疗科，广东广州 510515；2广东三九脑科医院肿瘤科，广东广州510510

原发性中枢神经系统生殖细胞肿瘤是一类异质性肿瘤［1］，最常发生于松果体区及鞍上区。位于基底节区的生殖细胞肿瘤是一种较为罕见的颅内中枢神经系统肿瘤，约占颅内生殖细胞肿瘤的10%［2］，存在影像学不典型，易误诊，肿瘤易播散或转移的特点。该种疾病较为罕见，相关预后因素被认识普遍不足。生殖细胞肿瘤可分为生殖细胞瘤及非生殖性生殖细胞肿瘤［3］。生殖细胞肿瘤可根据肿瘤标记物及典型的临床、影像特征进行诊断［4］。目前对于生殖细胞类肿瘤临床上多采用先放化疗，根据放化疗疗效决定是否使用二次评估手术［5］。由于基底节区肿瘤手术切除可能带来神经功能损伤，因此放化疗是基底节生殖细胞肿瘤的重要治疗手段。放化疗对基底节生殖细胞肿瘤的疗效可影响患者的预后。较大的照射范围及提高病灶的局部放疗剂量可能带来更好的局部肿瘤控制，同时也将带来并发症增加的风险［6］。基底节区生殖细胞肿瘤较罕见，且相关文献多报道基底节区生殖细胞肿瘤的早期诊断和影像学特点［7］，临床上既存在容易误诊又存在治疗策略不统一的问题。因此对放化疗对基底节区生殖细胞肿瘤的疗效进行分析，找到影响疗效的临床因素，对进行更合理的临床决策有重要作用。本研究回顾性分析2009年1月～2019年1月广东三九脑科医院肿瘤中心收治的52例基底节区生殖细胞肿瘤的临床资料，对全组患者进行生存分析，并将放化疗后存在残留与无残留的两组患者进行组间各临床因素比较，以分析影响放疗抗拒的临床因素。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2009年1月～2019年1月首诊于广东三九脑科医院颅内生殖细胞肿瘤的病例共318例，将累及基底节区并接受放化疗的52例患者病灶纳入分析。纳入标准：经手术病理或肿瘤标志物诊断的颅内生殖细胞肿瘤；肿瘤位于基底节区；不合并严重的系统性疾病；在我院完成相关治疗。排除标准：确诊后未接受放化疗的患者；首诊即进行以根治性手术为主的患者（首先行活检手术以明确病理的患者可纳入分析）；活检手术证实为成熟性畸胎瘤的患者。52例患者中，男性45例（86.5%），女性7例（13.5%），中位年龄12岁（5～32岁）；14岁以下儿童35例（67.3%），14 岁以上儿童17 例（33.7%）。中位病程11.7月（1～54月）。病程中出现的症状包括肢体乏力44例（84.6%），头痛12例（23.1%），尿崩9例（17.3%），恶心呕吐6 例（11.5%），性早熟5 例（9.6%），性格改变5 例（9.6%），头晕4例（7.7%），发育迟缓4例（7.7%），肌张力高3例（5.8%）。

1.2 诊断方法

治疗前所有拟诊患者均行血清肿瘤标记物检查，部分患者行脑脊液肿瘤标记物检查。肿瘤标记物包括：人促绒毛膜激素β亚单位（β-HCG）及甲胎蛋白（AFP）。临床上可以通过血清或脑脊液肿瘤标记物（β-HCG和/或AFP）升高，并结合发病年龄、临床症状、影像学特征临床诊断。依据《儿童原发中枢神经系统生殖细胞肿瘤多学科诊疗专家共识》［8］诊断使用肿瘤标记物标准定为：生殖细胞瘤：血清和脑脊液AFP正常，β-HCG：3～50 mU/mL；非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤：血清和（或）脑脊液AFP>正常值上限（我中心AFP正常值上限为8.78 ng/mL）和/或β-HCG>50 mU/mL。病灶未合并升高的肿瘤标记物，通过活检手术获得手术标本。

1.3 治疗方法

放疗：所有患者均接受放疗。其中诊断为生殖细胞瘤未出现中枢播散的患者接受处方剂量全脑全脊髓（CSI）24 Gy+局部瘤床16 Gy，若放疗后仍有肿瘤残留，局部适形推量至54 Gy或立体定向放射外科推量4～6 Gy。非生殖性生殖细胞肿瘤：无播散证据的全脑全脊髓30 Gy+局部瘤床推量至54 Gy±X刀。伴有颅内播散，全脑总量至36 Gy；伴有脊髓播散，全脊髓放疗至36 Gy。

化疗：化疗为放疗后1月开始。化疗方案为铂类为主的化疗包括：BEP方案：顺铂（DDP）20 mg/m2d1-5+足叶乙甙（VP-16）80 mg/m2d1-5+博来霉素（BLM）10 mg/m2d1、5，每4周重复；EP方案：DDP 20 mg/m2d1-5+VP-16 80 mg/m2d1-5，4周重复。4例化疗方案为IEP方案：DDP 20 mg/m2d1-5+VP-16 80 mg/m2d1-5+异环磷酰胺800 mg/m2d1-5，4周重复。中位化疗周期数为6疗程（0～8疗程）。

1.4 随访

治疗期间手术前后、放疗前后、每2周期化疗后均复查头颅MRI、脊髓MRI、血清肿瘤标志物，治疗结束后每半年复查头颅MRI、脊髓MR、血清肿瘤标志物。

疗效评价参考COG 研究中的ACNS0122 及ACNS1123评价标准：完全缓解(CR)定义病灶在影像学上的完全消失或鞍上区残留病灶在MRI增强图像上直径不超过0.5 cm或松果体区残留病灶在MRI增强图像上直径不超过1.0 cm，并且脑脊液、血清AFP、β-HCG均正常；部分缓解（PR）鞍上区残留病灶在MRI增强图像上直径超过0.5 cm或松果体区残留病灶在MRI增强图像上直径超过1.0 cm，而且病灶3个垂直直径的乘积减少≥65%，并且脑脊液和血清AFP、β-HCG均正常；疾病稳定（SD）定义病灶缩小或增大达不到PR或疾病进展（PD）标准，并且肿瘤标志物并未较基线增加；PD 定义为病变增大40%或以上或出现新病变和/或肿瘤标志物的增加。治疗后评估疗效为SD及PD者定义为明显残留［9-10］。

不良反应评估：放化疗不良反应在治疗期间及时评估，放疗不良反应按美国肿瘤放射治疗协作组织早期和晚期毒性分级标准，化疗不良反应按美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准评定［11］。

1.5 生存及预后因素分析

观察终点为无进展生存时间、生存时间。无进展生存时间的统计从确诊时间到患者发生肿瘤复发或末次随访时间；生存时间的统计从确诊时间到患者发生死亡或末次随访时间。

1.6 统计学分析

采用SPSS20.0统计软件及R语言进行数据分析，组间ORR、DCR差异比较采用卡方检验或Fisher精确检验；采用Kaplan-Meier计算无进展生存期、总生存期，并采用Log-rank检验对不同临床因素进行分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 诊断情况

结合肿瘤标记物及病理诊断，临床诊断为生殖细胞瘤患者30例（59.6%），非生殖性生殖细胞瘤患者22例（40.4%）。接受手术的26例患者病理为：生殖细胞瘤22例（84.6%），卵黄囊瘤3 例（11.5%），成熟畸胎瘤1 例（3.8%）。

2.2 疗效评估

52 例患者中放化疗后疗效达CR 患者38 例（73.1%），PR 8 例（15.4%），SD 1 例（1.9%），PD 5 例（9.6%）。放化疗后肿瘤明显，接受二次手术的病例示图（图1）。将明显残留组与对照组的各项临床特征进行组间比较，结果提示患儿的肿瘤类型（生殖细胞瘤vs非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤），治疗前的AFP均值、高AFP值患儿比例在两组差异均有统计学意义（表1）。诊断为生殖细胞瘤患者CR 28例，PR 2例，无明显残留患者；诊断为非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤的患者CR 10例，PR 6例，治疗后仍存在明显残留6例（27.3%），两者差异有统计学意义（P=0.013，图2）。

图1 辐射抗拒基底节区卵黄囊瘤放疗前后及手术前后影像学检查1例（生存时间104月）Fig.1 MRI of a case of yolk sac tumor in basal ganglia during the follow-up)overall survival:104 months)

2.3 不良反应评估

所有患者疗后均未观察到急性神经放射性毒性。主要不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应，未发现肝肾功能损害、耳毒性。其中10例发生I度骨髓抑制（19.2%），21 例II 度骨髓抑制（40.4%），14 例III 度骨髓抑制（26.9%），2例IV度骨髓抑制（3.8%）。

2.4 生存分析

至2020年6月15日，中位随访时间38月（范围13～125月），随访49例，3例失访。其中40人生存，9例死亡。3年总生存率83%，3年无进展生存率84%（图3）。单因素及多因素分析均发现治疗结束时是否存在肿瘤明显残留（疾病稳定或疾病进展）是影响生存率的独立预后因素（P=0.024，HR=0.306，95%CI：0.024～1.488，表2）。

3 讨论

生殖细胞肿瘤多见于松果体区及鞍上区。由于第三脑室发育过程中可使（多能细胞）偏离中线而异位，因此，生殖细胞肿瘤也可发生于基底节、丘脑和大脑半球等部位［1］。基底节区生殖细胞肿瘤较少见，占颅内生殖细胞肿瘤的5%～20%［2,12］，男性更常见［13］。基底节肿瘤多呈弥漫性生长，边缘欠清晰［14］。其扩散形式与松果体区生殖细胞肿瘤的室管膜直接蔓延或沿脑脊液种植扩散有所不同，肿瘤可沿纤维束向对侧基底节扩散，由于这些生长特点，基底节区肿瘤在术后易发生神经功能损害［15］，难以通过单纯手术到达良好的局部控制，因此放化疗对基底节区生殖细胞肿瘤的疗效对患者预后极其重要。

世界卫生组织将中枢神经系统生殖细胞肿瘤分为7组，分别为生殖细胞瘤、胚胎癌、卵黄囊瘤、绒癌、畸胎瘤（成熟性及非成熟性）、畸胎瘤恶变及混合性畸胎瘤［16］。除成熟性畸胎瘤外，其他类型生殖细胞肿瘤均需接受包含放化疗的综合治疗。生殖细胞瘤对放化疗高度敏感［17］，部分及全切和诊断性肿瘤活检并未对其带来临床获益。近20年来放疗前含铂类方案的化疗联合全脑室或全中枢放疗及局部推量放疗逐渐成为生殖细胞瘤的主要治疗方式［18］。非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤中的卵黄囊瘤，恶性畸胎瘤等成分对放化疗敏感程度较生殖细胞瘤低，与生殖细胞瘤相比预后较差，但随着综合治疗的增加，这种差异逐渐缩小［19］。我们的研究中，诊断为生殖细胞瘤的患者在放化疗后均达到部分缓解以上的治疗效果，而在非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤22例患者中，有6例患者（6/21，28.5%）存在放化疗后肿瘤残留，这即是两者放化疗敏感性不同的结果。肿瘤残留后手术难以完全切除使复发风险增高，导致治疗失败，我们的研究中治疗后存在肿瘤残留是独立的预后因素。

表1 基底节区治疗后残留组与对照组间患者临床特征差异Tab.1 Clinical characteristics of germ cell tumors in the basal ganglia(n=52)

图2 52例基底节区生殖细胞肿瘤患者的总生存率及无疾病进展生存率Fig.2 Overall survival and disease-free survival of 52 patients with germ cell tumors in the basal ganglia.

图3 治疗后是否存在病灶残留是影响无进展生存率及总生存率的独立预后因素（A～B），以及肿瘤种类及是否治疗前存在较高的肿瘤标记物影响治疗后效果（C～D）Fig.3 Whether there is residual disease after treatment is an independent prognostic factor that affects progression-free survival and overall survival(A-B),and tumor types and with high tumor markers before treatment affect the post-treatment effect(C-D).*P<0.05;**P<0.01.

表2 影响基底节区生殖细胞肿瘤生存的多因素预后分析Tab.2 Univariate and multivariate survsval analysis of prognostic factors

HCG和AFP水平与肿瘤组织类型及肿瘤预后相关。AFP升高主要见于卵黄囊瘤，也见于恶性畸胎瘤和胚胎癌［20］。SIOP-CNS-GCT-96临床试验按照AFP升高程度进行预后分析，发现AFP>1000 ng/mL 组预后最差［21］。AFP、HCG升高程度较高的肿瘤提示肿瘤包含卵黄囊瘤或绒癌成分，在日本分期中包含卵黄囊瘤成分及绒癌成分的非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤即为高风险组，对比中等风险组治疗后生存率明显较差［1］。我们的研究中合并AFP或高β-HCG值的患者治疗后出现肿瘤残留的比例明显高于对照组。由于两组病例数分布不均，随访时间不长，在生存率上未出现显著差异。在目前的临床治疗中，我们并未对合并高肿瘤标记物值的患者进行更高强度的治疗，如延长化疗周期，加大化疗强度以及更积极的放疗和手术策略。在下步的研究中可采用更积极的治疗手段以获得更好的临床疗效。

生殖细胞瘤因对放化疗敏感，通常需要再次手术的情况罕见，而对非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤，治疗顺序尚存争议。一小部分接受化疗的生殖细胞肿瘤患者可能有肿瘤标记物的正常化，影像学反应不完全。偶尔可见肿块继续扩大然而肿瘤标记物已经正常化。这种情况通常被称为生长性畸胎瘤综合征，表现为较成熟的生殖细胞成分（如未成熟畸胎瘤）对放疗或化疗缺乏反应［22］。在这种情况下，通常需要手术来进行减瘤、组织学确认和排除混合生殖细胞肿瘤成分，这类手术称为二次评估手术［23］。对残留病灶，二次评估手术可做到更好的局控。在高级别胶质瘤的治疗中，由于胶质瘤成分对放化疗均不敏感，因此安全范围的最大切除术是保证疗效的有力手段。对于放化疗不敏感成分的残留非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤，手术的切除程度可能与治疗后的预后相关［24］。

综上所述，基底节区生殖细胞类肿瘤随肿瘤类型、肿瘤标记物的不同对治疗反应不同，治疗后存在明显残留是影响生存的独立预后因素。对于明显残留的非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤建议行再次手术治疗以利于局部控制。对治疗前存在较高AFP的非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤患者建议加大治疗强度。