儿童单纯性肥胖与甲状腺功能的关系研究进展

王诗佳，刘庆阳

近年来伴随着生活方式的改变，肥胖在全球范围内流行，儿童肥胖更呈增长趋势，WHO报告显示，8.3%的5～14岁儿童受到超重问题的困扰[1]。我国的数据显示，北京地区学龄前儿童超重率为10.69%，肥胖率为11.28%，严重危害了未成年人的身体健康，已成为严重的公共卫生健康问题[2-3]。目前已有大量国内外研究证实肥胖和甲状腺功能之间存在着密切的联系，并且关于以甲状腺为新靶点治疗肥胖策略正逐渐成为研究热点。甲状腺功能状态对生长发育期的儿童尤为重要，关于儿童肥胖与甲状腺功能的研究引起越来越多的关注。本文旨对儿童单纯性肥胖与甲状腺功能的关系作初步的探讨。

1 儿童单纯性肥胖与甲状腺激素水平

甲状腺激素是人体重要的内分泌激素之一，具有促进细胞组织分化、生长发育成熟的作用，尤其对儿童骨骼和大脑发育尤为重要。张德甫等[4]采用1∶1配对的方式将肥胖患儿与体质量正常者进行对比，通过41对样本研究发现肥胖组儿童游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)平均水平(19.88±6.83)pmol/L高于一般健康儿童的(16.83±7.22)pmol/L，与邓玲[5][(1.98±0.21)μg/L∶(1.02±0.08)μg/L]、黄纯等[6][(20.72±1.83)pmol/L∶(15.89±1.64)pmol/L]的结果一致。国外也有研究数据发现肥胖儿童体内的血清FT3水平和体质量指数呈正相关，说明体质量和FT3或可相互影响[7-8]，同时还观察到FT3和促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)同时升高的现象，说明患儿体内可能出现激素抵抗现象。Reinehr等[9]发现该现象后，对246例肥胖样本进行了为期一年随访，数据表明体质量下降后，血清FT3、TSH水平也有一定程度下降，进一步证实儿童单纯性肥胖与甲状腺激素的相关性。国外两位研究者也发现肥胖患儿有单纯TSH升高现象分别占185例中的10.8%和938例中的12.8%[8,10]。总之，多数研究发现肥胖儿童TSH水平升高，血清游离甲状腺素及FT3正常或轻度升高。

2 儿童单纯性肥胖甲状腺功能变化可能机制

2.1 瘦素与瘦素抵抗 目前普遍认为，肥胖儿童的甲状腺功能改变与瘦素及瘦素抵抗有关。瘦素是一种通过调节食欲和能量代谢来维持体内脂肪含量的激素，主要由白色脂肪组织产生，含量与人体中脂肪比例有关。肥胖儿童瘦素水平显著升高，与体质量指数呈正相关，与血清TSH水平也呈正相关。瘦素可以调节促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH)和TSH分泌，其主要通过与瘦素受体结合作用于下丘脑室旁核中的前TRH神经元，从而调节TRH基因表达。此外瘦素还具有与甲状腺细胞上瘦素受体结合，使甲状腺细胞数量增加，但同时又能抑制TSH诱导甲状腺激素的合成、碘摄取以及钠/碘转运体mRNA的表达。换言之，瘦素对于甲状腺具有双向调节作用[11]。有研究证实，肥胖儿童瘦素水平会显著升高，而血清TSH与瘦素水平也呈正相关。有团队研究发现，采用外源性补充的方式人为提高健康样本的血清瘦素水平，监测到TSH的分泌受到抑制，间接升高了甲状腺激素的水平[12]；同时也有研究发现机体内TSH水平升高，血清瘦素浓度同样上升，且具有浓度依赖性[13-14]。此外，有团队通过用不同浓度瘦素体外培育大鼠垂体，发现TSH的释放出现不同程度的降低，推测瘦素抑制了垂体组织中酶的活性，导致了TSH的分泌下降[15]。综上可知，TSH会促进脂肪细胞对瘦素的表达，但当体内瘦素水平升高时，TSH水平降低，与甲状腺激素的反馈机制相似。

肥胖儿童瘦素水平较体质量正常人群高，多存在一定程度的瘦素抵抗。此外，我们熟知的FT3是一种具有高度活性的甲状腺激素，具有促进细胞内的线粒体增多变大，加速氧化磷酸化的作用，是一种提高代谢率、促进生长发育的激素。而肥胖患儿体内FT3却处于高水平，可能出现FT3抵抗现象，血清中瘦素与FT3呈正相关已经得到证实[16-17]，故有研究推测原因是肥胖的患儿同时存在瘦素抵抗的现象，血液中瘦素水平高，却不能发挥作用，从而导致了这一现象。李爱美[18]的研究证实了这一观点——儿童和青少年单纯性的肥胖与瘦素抵抗、生长激素分泌减少有关。

目前瘦素或瘦素抵抗与甲状腺功能的因果关系并不十分清楚，可能仍需进一步研究。但总之，瘦素在肥胖与甲状腺功能关系中的作用不容忽视。

2.2 脂肪组织对TSH影响 Nader等[19]研究数据表明肥胖儿童的血清TSH水平高于健康儿童，王咏波等[20]通过体外研究发现，肥胖大鼠的甲状腺激素受体β1基因表达较健康对照组明显减少，所以当体脂率上升时，甲状腺激素受体的表达受到影响，与受体结合、发挥作用的有效分子减少，机体则利用自我调节机制代偿增加激素的分泌，这与曲伸等[21]的肥胖患者血清甲状腺激素和TSH浓度较高是机体为了维持正常生理活动的代偿性行为观点相似。此外，有流行病学的横断面研究也显示皮下脂肪组织的厚度与TSH水平成正比[22]。

国内有研究证实通过体内和体外实验发现血清TSH水平与脂肪组织补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白中CTRP3、CTRP9呈正相关，且TSH以浓度依赖的方式促进该因子的分泌，影响了脂代谢。

综上可知，TSH与脂肪呈正相关，体脂率越高，TSH的代偿分泌可能越严重；血清TSH水平越高，脂质代谢受到消极影响越大，可见，如若不及时干预，控制体质量，患儿机体将长期处于恶行循环状态。

大量研究均已发现，胰岛素抵抗指数与血清TSH水平呈正相关，胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要发病因素，导致机体胰岛素敏感性降低，代偿性分泌胰岛素，引发高胰岛素血症甚至2型糖尿病[23]。

2.3 线粒体生理功能受损 线粒体是能量代谢中重要的化学反应场所，线粒体功能障碍与肥胖高度相关，机体体脂率过高，线粒体出现功能障碍，抑制了生物合成，增加线粒体自噬及活性氧产生，机体代谢变慢，加重肥胖程度。该状态长期持续，线粒体数量减少，存在于线粒体中的甲状腺激素受体也相对减少，可能是间接导致血清TSH升高的原因。Wilms等[24]团队用64例样本进行对比试验，发现超重组表现为TSH升高，基础代谢率低。而运动对可以一定程度纠正线粒体生物合成的抑制并使其活性增加。Jaspers等[25]对小鼠进行了一段时间的游泳训练，结果显示无论是14 d还是30 d，训练后小鼠皮下脂肪和内脏脂肪线粒体的生物合成均显著增加。有研究者曾假设肥胖者存在基础代谢率下降或线粒体对甲状腺激素抵抗，可能还需进一步研究得到证实。

2.4 儿童肥胖与甲状腺自身抗体的关系 相关文献报道肥胖患者患自身免疫性甲状腺疾病风险高于体质量正常人[26]，但关于儿童肥胖的发生是否与自身免疫性甲状腺病相关仍有很大的争议。Grandone等[27]研究表明肥胖儿童甲状腺自身抗体的阳性率为7.7%，并经超声证实为自身免疫性甲状腺疾病。Wang等[28]研究发现肥胖与自身免疫性甲状腺疾病的间接关系，甲状腺自身免疫相关抗体的阳性率与瘦素水平正相关，可能是由于肥胖导致了瘦素抵抗，进而引发了甲状腺生理代谢异常和自身免疫改变，从而导致了抗体阳性。而de Vries等[29]研究结果表明，自身免疫性甲状腺疾病虽是儿童获得性甲状腺功能减退症最常见的原因，但获得性甲状腺功能减退症与肥胖并无关联。因此，自身免疫性甲状腺病是否为引起肥胖儿童甲状腺功能改变的主要原因，还有待进一步研究证实。

3 肥胖管理对甲状腺功能的影响

多项研究表明，无论是生活方式干预、药物治疗和手术治疗，在肥胖人群体质量有效控制后，甲状腺激素及TSH水平基本恢复正常，这说明肥胖人群TSH水平升高可随体质量下降而下降[28-30]。由此可见，TSH轻度升高更像是肥胖的结果而不是引起肥胖的原因。

而对于儿童单纯性肥胖人群，不推荐药物治疗和手术治疗，建议采用生活方式干预，从增加消耗和控制摄入两方面入手：加强锻炼，无氧运动促进肌纤维增粗、增加耗氧量；同时配合合理饮食，减少摄入油炸、膨化等烹饪方式制作的食品，增加摄入饱腹感强，热量更低的主食，配合优质蛋白、新鲜水果蔬菜等。虽然Vagenakis等[31]团队研究发现，禁食可以使血清中三碘甲状腺原氨酸浓度下降，且效果明显，但并不建议儿童采取禁食方式控制体质量，一方面Eisenstein等[32]研究表明禁食期间，血清反三碘甲状腺原氨酸的代谢清除率下降。这就造成血清中反三碘甲状腺原氨酸水平上升、三碘甲状腺原氨酸水平下降的情况，机体代谢率相对降低，更加不利于体脂的减少。另一方面，儿童青少年身体正处于生长发育的重要阶段，需要充足的能量和营养。禁食的方式不仅可能影响儿童的正常成长、生活，而且极易导致饥饿后暴饮暴食，使体质量陷入恶性循环。

4 基于甲状腺为靶点的肥胖治疗研究进展

4.1 甲状腺激素及选择性受体激动剂 甲状腺激素具有提高代谢率的生理作用，理论上可以降低体脂率，但由于甲状腺激素受体在脑组织、心、肝脏、脂肪组织中均有分布，故降低体脂，提高代谢率的同时会出现交感神经兴奋而引起心悸，骨代谢提高造成骨质流失等副作用。虽然甲状腺激素在儿童及青少年生长发育中的作用也不容忽视，然而前面已提到，目前的临床证据TSH轻度升高更像是肥胖的结果而不是引起肥胖的原因，因此肥胖儿童TSH轻度升高不建议应用甲状腺激素治疗。

近年来，针对于甲状腺激素受体两种亚型(TRα、TRβ)分布不同，提出了选择性激动表达在脂肪和肝脏组织中的β受体(TRβ)，既能够选择性的增加了机体对脂质的消耗，降低体脂率和胆固醇，又不会出现心率增快等副作用，将来其可能成为一类新型治疗肥胖和血脂紊乱的药物，但仍需更多的临床证据加以验证。是否适用于生长发育旺盛的青少年儿童，更缺乏基础和临床研究。

4.2 促甲状腺激素释放激素 基于TRH治疗肥胖的研究近年来走入人们视线，但相关研究仍处于动物水平。Landa等[33]团队发现间脑TRH(dTRH)作为独立于甲状腺之外参与血压调节的一种激素，通过造模过度表达dTRH的转基因小鼠，研究者发现，与对照组相比，尽管实验组对食物和水的消耗量更大，但在实验组小鼠具有更低的体质量和更高的血压及心率。同时在实验组小鼠尿液检测到更高的去甲肾上腺素的排泄，说明过度表达dTRH的小鼠通过兴奋交感神经，来增加代谢，进而调节体质量。Alvarez-Salas等[34]团队进一步研究发现TRH和α-黑色素细胞刺激素在下丘脑和中脑系统中表达，伏隔核作为中脑系统的一部分，具有处理摄食欲望的作用，α-黑色素细胞刺激素给药48 h禁食大鼠，之后的2 h内大鼠摄食量下降。Pierpaoli等[35]通过对比也发现每天注射TRH的肥胖小鼠相较于对照组，对三酰甘油动员更积极，体质量更低。但综上所述，TRH相关药物的研究均处于动物实验阶段，缺乏相关临床数据，更不推荐儿童使用相关机制药物进行肥胖治疗。

4 结语

全球未成年人的肥胖问题日益严重，为社会和儿童自身都带来了消极影响，近年来已成为重要的公共卫生健康问题，从学校和社会的角度，应督促加强日常的户外活动时间；儿童甲状腺疾病症状不易察觉[36]，故家长应注意关注肥胖儿童甲状腺功能和内分泌激素的筛查，必要时可配合甲状腺超声筛查。同时正确引导儿童青少年，保持积极向上，心情愉悦。单纯性肥胖和甲状腺功能之间的存在确切的联系，其机制研究认为瘦素可能是连接肥胖儿童体质量状态和甲状腺功能的桥梁，是目前较为公认的假说。基于甲状腺为靶点的药物可通过调节能量代谢影响肥胖，但是TSH轻度升高更像是体质量增加的适应性改变，而不是引起肥胖的原因。因此，不推荐这部分单纯性肥胖儿童应用甲状腺激素治疗。TRβ选择性激动剂是否能用于治疗儿童肥胖仍有待研究。