麻杏石甘汤联合阿奇霉素治疗小儿肺炎支原体肺炎随机对照研究的疗效Meta分析

蒋慧，郑新，曾言敏，马玉萍，彭文禹

肺炎支原体肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)是由肺炎支原体感染引起的急性呼吸道感染和肺部炎症，主要表现为干咳、发热、乏力等。MPP常年皆可发病，易引起局部流行。青少年、儿童是MPP的高发人群，其发病率占小儿肺炎的20%左右[1]。研究表明，20世纪90年代后，肺炎支原体是小儿呼吸道疾病感染的主要原因[2]。几乎近一半的儿童社区获得性肺炎是由肺炎支原体感染所致[3]。这些数据表明MPP已成为儿科的常见病。若是延误治疗，可导致心肌炎、肾炎、溶血性贫血等多系统功能损害，甚至引起患儿死亡[1]。由此可见，小儿MPP是儿科医生广泛关注的临床问题，探寻一种快捷、有效安全的治疗方式刻不容缓。目前临床上对MPP的治疗多选用大环内酯类抗生素，阿奇霉素序贯治疗法进行治疗。但也存在着一定的不足之处，如存在消化道症状、皮疹瘙痒等副作用、与其他药物的相互作用等。

近年来多数临床研究对麻杏石甘汤联合阿奇霉素治疗小儿支原体肺炎的疗效结论相同，均认为麻杏石甘汤联合阿奇霉素治疗小儿支原体肺炎的疗效均优于单纯使用阿奇霉素治疗，同时能够减少不良反应发生率[4]，降低患儿血清炎症因子，提高相应免疫功能。临床上有关于麻杏石甘汤联合阿奇霉素治疗小儿支原体肺炎的随机对照研究，但尚未有针对麻杏石甘汤联合阿奇霉素治疗小儿支原体肺炎的Meta分析发表，从而给临床治疗的循证决策带来一定的困难。本研究对麻杏石甘汤联合阿奇霉素治疗小儿支原体肺炎的疗效与安全性进行Meta分析，旨在对麻杏石甘汤的临床疗效进行客观评价，为临床患儿的诊治提供证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究对象 患者符合《儿童社区获得性肺炎诊疗规范》[5]及《诸福棠实用儿科学》[6]小儿MPP的诊断标准，性别、病程不限，年龄<14岁。

1.1.2 研究类型 随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，无论使用盲法以及分配隐藏与否。

1.1.3 干预措施 对照组单纯使用阿奇霉素或阿奇霉素配合常规治疗，常规治疗包括退热、化痰、平喘治疗，治疗组为麻杏石甘汤治疗联合阿奇霉素。

1.1.4 结局指标 包括总有效率、不良反应发生率、体温恢复时间、咳嗽消失时间、肺部X线浸润影消失时间与肺部啰音消失时间。

1.2 排除标准 (1)非随机对照研究；(2)数据重复或不全的研究；(3)对照或干预措施使用其他中药对研究结果有影响者；(4)无明确的诊断标准与疗效标准的研究。

1.3 文献检索 计算机检索PubMed、Cochrane Library、CNKI、VIP、WanFang、CBM数据库中以麻杏石甘汤联合阿奇霉素治疗小儿MPP为主题的RCT，检索时间为从1998年1月至2020年3月，中英文检索由主题词结合自由词的方式进行，中文检索词包括：肺炎支原体肺炎、麻杏石甘汤；英文检索词为Mycoplasma pneumonia、children、Azithromycin、Maxing Shigan；检索方式以PubMed为例：#1“Mycoplasma pneumonia” OR “Mycoplasma infection”；#2“Children” OR “Child”；#3“Azithromycin”；#4“Maxing Shigan”；#5:#1 and #2 and #3 and #4。

1.4 文献筛选、资料提取以及质量评价 2名研究人员独立进行文献筛选、资料提取以及质量评价，后交叉核对，若有分歧，请第三位研究人员讨论决定。通过阅读文献题目与摘要进行初筛；对符合纳入标准的文献进行全文阅读以决定最终纳入文献。提取的资料包括：(1)纳入研究的基本信息：作者、研究题目、发表年份等；(2)研究对象的基线特征：样本量、年龄等；(3)干预措施；(4)Meta分析需要的结局指标和结果测量数据。纳入研究的质量评价通过Revman 5.3中的偏倚风险评价工具进行方法学的质量评价。

1.5 统计学方法 使用Cochrane协作网提供的Revman 5.3软件进行Meta分析，对于连续型变量用均数差或标准均数差以及95%CI表示；二分类变量用OR及95%CI表示。纳入的研究结果之间的异质性通过χ2检验进行分析，当P>0.1,I2≤50%时，各个研究之间的异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.1或I2>50%，各个研究之间的异质性较大，且I2越大，研究间的异质性越大，采用随机效应模型进行Meta分析。当各研究间存在较大统计学异质性时，通过使用亚组分析、敏感性分析、Meta回归对异质性来源进行分析，若仍无法找到异质性来源，则仅进行描述性分析。使用Stata 15.0软件中Egger法评价研究的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索流程及结果 计算机检索初步获得相关文献368篇，经逐层筛选，最终纳入22个RCT，共2 887例患儿。文献检索流程及结果见图1。

图1 文献检索流程及结果

2.2 纳入RCT的基本特征 纳入22个RCT[7-28]，共2 887例患儿，纳入的RCT基线情况均一致，干预措施均为麻杏石甘汤联合阿奇霉素，其中9项[15-19,21,24,27-28]为阿奇霉素序贯疗法联合常规，9项[8,11-14,20,22-23,25]为单纯阿奇霉素序贯疗法，2项[7,10]为单纯阿奇霉素静脉滴注，1项[9]为单纯阿奇霉素口服，1项[26]为阿奇霉素干混悬剂治疗。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的偏倚风险评价 共纳入22项研究[7-28]，所有研究均提及了随机分配，其中16项[7-16，18-19，27]采用随机数字表法进行随机分组，属于低风险；1项研究[24]按照入院顺序进行随机分组，1项研究[21]按照就诊日期进行随机分组，两者均属于高风险；其余研究均只提及随机二字，故为不清楚。所有研究均未提及分配隐藏及盲法。偏倚风险评价见图2。

图2 偏倚风险评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 共有21项RCT[7-18,20-28]提及总有效率，异质性检验：(P=0.55，I2=0%)提示异质性较小，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果为[OR=6.26，95%CI(4.75，8.26)，P<0.000 01]，表明治疗组的有效率优于对照组，且差异具有统计学意义。见图3。

图3 总有效率Meta分析

2.4.2 咳嗽消失时间 共有16项RCT[7,9-18,21-24,27]提及咳嗽消失时间。异质性检验(P<0.000 01，I2=95%)，提示异质性较大，采用随机效应模型进行Meta分析，结果为[MD=-2.42，95%CI(-3.03，-1.82)，P<0.000 01]，差异具有统计学意义，表明治疗组缩短咳嗽时间的效果均显著优于对照组。见图4。

图4 咳嗽消失时间Meta分析

2.4.3 体温恢复时间 共有16项RCT[7,9-18,21-24,27]提及体温恢复时间，异质性检验：(P<0.000 01，I2=96%)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果为[MD=-1.64，95%CI(-1.97，-1.31)，P<0.000 01]，差异具有统计学意义，表明治疗组缩短退热时间的作用优于对照组。见图5。

图5 体温恢复时间Meta分析

2.4.4 肺部啰音消失时间 共有14项RCT[7,9-15,17-18,21-22,24,27]提及肺部啰音消失时间，异质性检验：(P<0.000 01，I2=90%)，因此采用随机效应模型进行Meta分析，结果为[MD=-1.79，95%CI(-2.25，-1.34)，P<0.000 01]，差异具有统计学意义，表明治疗组缩短肺部啰音消失时间的作用均优于对照组。见图6。

图6 肺部啰音消失时间Meta分析

2.4.5 肺部X线浸润影消失时间 共有9项RCT[9-10,12-13,15,17-18,21-22]提及肺部X线浸润影消失时间，异质性检验：(P<0.000 01，I2=93%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果为[MD=-2.96，95%CI(-4.05，-1.86)，P<0.000 01]，差异具有统计学意义，表明治疗组的缩短肺部X线浸润影消失时间的作用均优于对照组。见图7。

图7 肺部X线浸润影消失时间Meta分析

2.4.6 不良反应发生率 共有6项RCT提及不良反应发生率[7,11-12,19-20,24-26,28]，异质性检验(P=0.02，I2=61%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果：[MD=0.25，95%CI(0.13，0.50)，P<0.000 01]，差异具有统计学意义，提示治疗组的不良反应发生率低于对照组。见图8。

图8 不良反应发生率Meta分析

2.5 偏倚分析 对结局指标总有效率进行发表偏倚分析，使用Stata 15.0制作漏斗图，见图9。使用Egger法检验对漏斗图进行测试，结果显示P=0.078>0.05，不具有统计学意义，提示研究不存在显著的发表偏倚。

图9 偏倚风险

3 讨论

MPP的发病率逐年上升，且重症与难治性MPP的比率增高[3]；小儿为稚阴稚阳之体，不仅容易感邪发病，且病情传变迅速，小儿MPP更易发展为重症与难治性MPP，故而早期对MPP患儿进行及时有效的治疗具有重要的意义。肺炎支原体是一种不同于细菌和病毒的病原体，其没有细胞壁，仅对于干扰、抑制维生素蛋白质合成的抗生素敏感，故临床上首选药物为大环内酯类抗生素，阿奇霉素因其药物吸收迅速，在组织中的浓度高，半衰期长而倍受青睐[2]。MPP属中医“肺炎喘嗽”等范围，小儿肺脏娇嫩，外感肺炎支原体之邪，临床以风热闭肺证型常见[4]，邪气在表不解，化热入里，炼液成痰，而肺为贮痰之器，痰热互结，闭阻肺络，肺气闭郁，可见发热、喘促等症状。麻杏石甘汤由麻黄、杏仁、石膏、炙甘草四味药物组成，其中麻黄、石膏为君药，清热宣肺；杏仁为臣降气止咳，炙甘草调和诸药、固护脾胃。麻杏石甘汤自古便是治疗肺炎喘嗽的代表方。现代药理学表示麻黄中的麻黄碱、伪麻黄碱能够解除支气管痉挛，杏仁中含有苦杏仁碱，具有镇咳、止咳之功；石膏中的主要成分硫酸钙同样具有解除支气管痉挛的作用；甘草中含甘草次酸同样能够达到解痉、消炎的作用[4]。近年来，诸多临床研究结果也表示麻杏石甘汤治疗小儿MPP时不仅能够提高有效率、改善临床症状、缩短病程以及减少不良反应的发生[4]。

3.1 Meta分析结果 本研究通过严格筛选最终纳入22项RCT，主要从总有效率、咳嗽消失时间、体温恢复时间、肺部啰音消失时间、肺部X线浸润影消失时间以及不良反应发生率6个方面，对不同样本量的以麻杏石甘汤联合阿奇霉素治疗小儿MPP为主题的RCTs进行合并分析。Meta分析结果显示，麻杏石甘汤联合阿奇霉素治疗小儿MPP的治疗组总有效率均高于单纯使用阿奇霉素的对照组，咳嗽消失时间、体温恢复时间、肺部啰音消失时间、肺部X线浸润影消失时间以及不良反应发生率均低于对照组，且差异均具有统计学意义。因此，对于MPP的患儿，使用麻杏石甘汤联合阿奇霉素治疗能够提高治疗的有效率、缩短症状缓解时间、减少不良反应发生率。

3.2 异质性分析 为进一步探讨异质性来源，对纳入文献进行Meta回归分析，根据纳入研究的特点分别针对疗程(d)、对照组阿奇霉素使用方法进行分析，结果见表2。由此分析结果可知疗程>14 d和疗程≤14 d的异质性有统计学意义，占全部异质性的33.75%，故知疗程是研究异质性的部分来源。

表2 Meta回归分析

3.3 研究的局限性 (1)从方法学质量上看，纳入的研究中16项研究具体说明了随机方法；4项研究仅提及随机字样；2项研究为半随机方法；所有研究均未提及分配隐藏与盲法，以上可能导致选择性偏倚。(2)杨敏飞等[33]研究表明，麻杏石甘汤联合阿奇霉素治疗小儿MPP与对照组相比能显著降低血清炎症因子水平，如白细胞介素-8、白细胞介素-6、C反应蛋白。但是纳入的研究中血清炎症指标不统一(白细胞介素-10、白细胞介素-6、C反应蛋白等)，提及相同血清炎症指标的研究偏少，无法进行Meta分析，不能评价麻杏石甘汤联合阿奇霉素抑制炎症反应的疗效。

综上所述，当前Meta分析证据表明，在单纯使用阿奇霉素的基础上联合麻杏石甘汤治疗小儿MPP能够提高临床疗效，缩短症状缓解时间，且安全性较高，可避免产生较为严重的不良反应，减少耐药性的产生。以上结论仍需要更多大样本、多中心、高质量的RCT支持。麻杏石甘汤为辛凉宣肺的代表，适于风热闭肺、痰热壅肺证型的患儿，而目前按照中医证型而纳入患儿的临床随机对照研究较少，建议开展更多以麻杏石甘汤联合阿奇霉素治疗实热证患儿的临床随机对照研究，以规范研究对象，提高研究的临床价值。在文献复筛过程中，发现剔除的研究中近25%是由于非RCT而剔除，同时由于纳入的随机对照研究的质量普遍不高，故而建议今后设计中医临床试验时要重视随机方法、分配隐藏以及盲法的运用，严格报道撤出、失访的数目及理由等以提高研究的方法学质量，获得高质量的循证医学证据。