2015～2019年河南省儿童医院罕见病的分布特征分析

张耀东，罗淑颖，陈永兴，谭利娜，卫海燕

罕见病又称孤儿病，是指发病率很低、患病总人数极少的疾病，具有种类多、遗传为主、诊断难、病情重、可治性低、治疗费用昂贵等特点[1-2]。世界范围内已确诊的罕见病超7 000种[3]。由于不同国家和地区经济和医疗卫生事业发展水平的差异，其对罕见病的定义标准存在一定的差异。根据疾病的流行情况，各国多根据患病水平和患病规模定义罕见病，如欧盟将其定义为患病率在1/2 000以下的疾病[4]，美国定义为在美国范围内患病人数小于20万人的疾病[5]。2018年6月8日，国家卫生健康委员会等五部委联合制定的《第一批罕见病目录》正式发布，共有121种疾病被收录其中[6]，旨在加强我国罕见病管理，提高罕见病诊疗水平，维护罕见病患者的健康权益。虽然罕见病的患病率较低，但是考虑到我国人口基数后，患病的绝对人口数量仍然较多[7]。

目前我国对于罕见病的相关研究主要集中在药物的研发与审批、医疗保障政策制度的定性分析、病例报告与诊断等几个方面[8-10]，缺乏相应的流行病学研究[11]，给罕见病的预防控制造成了困难。且80%的罕见病被认为是由遗传因素导致的，缺乏有效的治疗手段，治疗费用昂贵，给患者及其家庭带来严重的经济负担。约50%的罕见病在出生时或者儿童期即可发病，通过对儿童罕见病进行流行病学研究，可使我们更全面地了解罕见病的分布及种类，对罕见病的控制、治疗、管理具有重要意义。本研究主要探讨分析河南省儿童医院2015～2019年罕见病住院患者的分布情况，了解罕见病的分布特征，旨在为罕见病的流行病学研究提供科学依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择河南省儿童医院2015～2019年收治的1 104例罕见病患者。所有患者均经医院相关科室确诊为罕见病且在我国罕见病库中均能查到相对应的罕见病编码(网址：ww.hjbhuoban.com/disease/)。

1.2 调查方法 采用统一的电子病例录入系统，录入信息包括罕见病患者住院号、姓名、性别、年龄、出生日期、入院日期、出院科室、诊断描述。原始资料经核查合格后建立数据库，由严格培训且考察合格的专业人员进行罕见病患者病例信息的录入及采集。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0软件对罕见病患者年龄、性别及疾病种类进行统计描述，计数资料采用频数、构成比即[n(%)]进行描述。计数资料组间不同因素的差异性比较采用χ2检验，根据平均每年医院罕见病患者数及各罕见病构成比绘制相关的表格及图等进行分析比较。

2 结果

2.1 儿童罕见病的年龄分布

2.1.1 罕见病年龄分布变化趋势 见图1。罕见病患者年龄为28.97～32.77个月,平均30.87个月。2015年平均年龄最低，为24.18个月；2019年罕见病患者平均年龄最高，为35.99个月。年龄分布2015～2019年呈现逐年增加的趋势。

图1 2015～2019年河南省儿童医院罕见病患者年龄分布

2.1.2 不同年龄好发罕见病差异 见表1。不同年龄间甲基丙二酸血症的构成比比较差异有统计学意义(χ2=103.164,P=0.000)；不同年龄间先天性肾上腺皮质增生症的构成比比较差异无统计学意义(χ2=5.298,P=0.151)。

表1 2015～2019年河南省儿童医院不同年龄段患者前三位罕见病类型

2.2 儿童罕见病的性别分布

2.2.1 排名前九位罕见病不同性别分布 见表2。2015～2019年河南省儿童医院排名前九位罕见病中，甲基丙二酸血症和黏多糖贮积症的性别构成比差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.2.2 男女比例相差较大排名前十位的罕见病 见表3。男女比最高的排名前5位罕见病有肾上腺脑白质营养不良、戊二酸血症、苯丙酮尿症、卡尔曼综合征、生物素依赖羧化酶缺乏；男女比最低的排名前5位罕见病有多发性骨纤维发育不良伴性早熟综合征、瓦登伯格综合征、先天性高胰岛素血症、Ⅱ型糖原贮积症、尼曼-皮克病。

表3 2015～2019年河南省儿童医院男女比例相差较大的排名前十位的罕见病[n(%)]

2.3 儿童罕见病的时间分布 见表4。甲基丙二酸血症各年份构成比比较差异无统计学意义(χ2=8.807，P=0.066)。先天性肾上腺皮质增生症各年份构成比比较差异有统计学意义(χ2=12.839，P=0.012)，其中2015年先天性肾上腺皮质增生症构成比与2017年比较差异有统计学意义(χ2=8.882，P=0.003<0.005)，其他年份构成比两两比较差异无统计学意义(P>0.005)。

表4 2015～2019年河南省儿童医院不同时间主要罕见病类型及分布

3 讨论

我院是河南省一所三级甲等儿童医院，是国家发展和改革委员会确立的第一批“国家儿童区域医疗中心”试点建设单位。拥有床位2 200张，年门诊量206万人次，专科诊疗技术达到省内领先水平，并与199家(覆盖全省各地市县和省外医院15家)基层医院建立了儿科医疗联盟，承担着为我省2 300万儿童健康保驾护航的重要使命。

通过本院2015～2019年罕见病患儿平均年龄分布的箱式图发现，中位年龄位于28.97～32.77个月年龄段，且年龄分布2015～2019年呈现逐年增加的趋势。这可能与罕见病发病年龄早、死亡率高有关。同时，各年龄段主要的罕见病类型不同，婴儿期、幼儿期的罕见病主要类型均为甲基丙二酸血症、先天性肾上腺皮质增生症，学龄前儿童主要的罕见病类型先天性肾上腺皮质增生症、甲基丙二酸血症，而学龄期儿童主要的罕见病类型先天性肾上腺皮质增生症、肝豆状核变性。这可能与不同罕见病类型的好发年龄不同相关。甲基丙二酸血症是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶或辅酶腺苷钴铵(维生素 B12)缺乏，使L-甲基丙二酸不能转变为琥珀酸而在血中蓄积所致，为常染色体隐性遗传性疾病，多发群体为婴幼儿[12-13]。而肝豆状核变性是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病，临床特征为进行性加重的锥体外系症状、精神症状、肝硬化、肾功能损害及角膜色素环(K-F环)，好发年龄为5～35岁[14]。

本研究结果显示，男性和女性罕见病患者中，主要罕见病的类型构成大体一致，在男性和女性中排名前几位的罕见病均为甲基丙二酸血症、先天性肾上腺皮质增生症、高氨血症、普拉德-威利综合征、肝豆状核变性。2015～2019年罕见病患者排名前三位的罕见病类型为甲基丙二酸血症、先天性肾上腺皮质增生、高氨血症，说明这三种罕见病在儿童中最常见，应引起高度重视。另外，在2015～2019年河南省儿童医院排名前十位罕见病中，甲基丙二酸血症和黏多糖贮积症的性别构成比差异具有统计学意义，且罕见病儿童男女比例对比发现，男女比最高的罕见病有肾上腺脑白质营养不良、戊二酸血症、苯丙酮尿症。男女比最低排名的罕见病有多发性骨纤维发育不良伴性早熟综合征、瓦登伯格综合征、先天性高胰岛素血症。这些类型的罕见病在男女患者的比例中差别较大，这些是由基因引起或者是由男女性格或生活习惯等差异引起的，还是环境和基因协同作用引起的，仍有待深入研究。

有研究显示，罕见病患者逐年增多[15]。本次研究数据表明，2015～2019年罕见病患者人数逐年增加。随时间增加罕见病患儿人数增加的可能原因有：(1)诊疗水平不断增加，新增了很多罕见病的确诊方法，使得罕见病被检出增加；(2)随着医学知识的不断普及，更多的罕见病患儿家长警觉性较高，能及时发现患儿不适，早期就诊，早期检测；(3)国家鼓励二胎政策，儿童人数增多，罕见病患儿人数也随之增加。另外，2015～2019年患病人数最多的罕见病类型均为甲基丙二酸血症、先天性肾上腺皮质增生。有流行病学研究表明，在亚洲人群的有机酸血症病例中，甲基丙二酸血症约占四成，处于首位[16]。我国虽尚无该病的流行病学资料，但甲基丙二酸血症患儿仍占一定比例，这与我们的研究结果一致。先天性肾上腺皮质增生症是因肾上腺皮质激素生物合成酶系中某一或几种酶的先天性缺陷，而致肾上腺皮质激素合成不足所致的一组疾病。且先天性肾上腺皮质增生症是常染色体隐性遗传病，患者为纯合子，父母为杂合子，每生育一胎，1/4的可能性为先天性肾上腺皮质增生症纯合子患儿。这可能是造成此罕见病在儿童中较为常见的原因。

通过对2015～2019年罕见病患儿的流行病学分布情况分析发现，罕见病的发病年龄在不断增加，儿童的不同年龄段患主要罕见病的类型也不同；不同类型儿童罕见病患者男女比例差别较大。2015～2019年罕见病患者人数逐年增多，且常见的罕见病类型一致。