推拿治疗小儿反复呼吸道感染的Meta分析

杨莉丽，李吉磊，王盼盼，刘小渭，张焱

反复呼吸道感染(repeated respiratory tract infection，RRTI)是一种常见的小儿疾病，病因复杂难辨，指一年内上、下呼吸道感染反复出现，超过规定次数范围[1]。3岁以下的婴幼儿较常见，该疾病病情易反复，病情延续时间长，影响儿童的正常生长发育和身心健康，容易引发他病，导致各种慢性消耗病，损害脏器及免疫系统功能。西医常采用免疫治疗和营养治疗[2]。目前，中医治疗小儿RRTI取得一定疗效，治疗主要有内治和外治法。而推拿疗法是中医治疗小儿RRTI的常用疗法之一，因其具有简便、安全等优点，故在临床上被广泛使用。近年来，有关推拿治疗此病的文献报道较多，总有效率良好，但未整体确定其治疗效果是否高于其他疗法。本研究采用系统评价的方法，搜集国内外已发表的关于小儿RRTI的临床研究类文献，运用统计学的原理和方法对单独使用推拿手法或联合常规西医疗法治疗小儿RRTI的疗效进行系统评价，以供临床研究参照。

1 资料与方法

1.1 筛选标准

1.1.1 研究类型 RCT，无语种及发表限制。

1.1.2 研究对象 符合RRTI的中西医诊断标准[3-4]。

1.1.3 干预措施 试验组：小儿推拿治疗或小儿推拿联合常规西医疗法；对照组：常规西医治疗或在常规治疗基础上使用其他西药或者空白对照。

1.1.4 结局指标 总有效率、免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)水平、中医证候积分、T淋巴细胞(CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)水平。

1.1.5 排除文献 无法获取全文、综述类、文章数据存在严重错误、动物实验类、非随机对照文章、除小儿推拿和常规对症治疗存在其他联合用药或干预措施的文献均给予排除。

1.2 检索策略 检索中国知网、万方、维普、PubMed、The Cochrane Library、CBM；检索词:“小儿推拿(tuina)”“推拿按摩(massage treatment)”“推拿治疗(Tuina Massage)”“反复呼吸道感染(recurrent respiratory tract infections)“复感儿(RRTI)”。联合手工检索，对选入的文献附录的参考文献进行查询。时间为自建库至2020年6月。

1.3 文献筛选 采取2名研究者根据筛选标准分别独立进行，出现无法判断是否可以纳入的文献，则采用研究者讨论的方法或者请第三方评判。筛选流程：(1)用NoteExpress对检索到的文献进行查重；(2)收录的文献进行剔除，通过阅读排除明显不符合纳入标准的文献；(3)通过阅读全文，对于不能确定是否符合纳入标准的文献，进行再次筛选，决定是否纳入。

1.4 文献数据处理 收集的资料使用Excel进行所需资料提取，内容主要为主要作者、病例数、干预措施、疗程、年份、结局指标等。研究出现一个或者多个共同干预组时，使用Cochrane软件，进行分组，并合并，把多臂试验变为双臂试验。

1.5 纳入文献的质量评价 本研究根据Cochrane协作网的偏倚风险评估工具严格执行，使用Revman 5.3“偏倚风险评估”进行质量评价，主要评价内容:(1)随机方法；(2)分配隐藏；(3)双盲法；(4)结局评估中的盲法性；(5)结局数据的完整性；(6)发表偏倚；(7)其他偏倚。对文献偏倚作风险高低、纳入文献质量评价进行判断。

1.6 统计学方法 本研究使用Cochrane协作网所提供的Revman 5.3软件进行Meta分析。针对所纳入的数据研究间可能出现的异质性因素分别进行亚组分析。用I2检验评估研究间的统计学异质性并以50%为标准进行分析，异质性较小，采用固定效应模型进行统计分析；异质性较大，选择随机效应模型，进行敏感性分析或者进行亚组分析。

2 结果

2.1 文献筛选 初检文献600篇，经软件查重、阅读文献题目及摘要后筛除424篇，共纳入176篇进行全文评估，最后纳入17篇符合标准的文献，均为中文文献，具体筛选过程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本信息 见表1。表1中纳入的17项文献中患者病例数共计1 858例，治疗组931例，对照组927例。治疗组干预措施为小儿推拿或小儿推拿联合常规疗法，对照组中2篇[9，12]文献干预措施为玉屏风颗粒，3篇文献给予空白对照[11，14，19]，8篇文献予常规西医治疗[5-7，15，17-18，20-21]，1篇研究予常规抗感染加维生素AD[10]，1篇研究予中药[8]，1篇研究予匹多莫德[16]，1篇研究予西医常规加匹多莫德加推拿[13]。

表1 纳入文献基本数据

2.3 纳入研究的文献质量评价 偏倚风险评估结果：(1)纳入研究中6篇[5-6，8，10，19-20]均指出了随机方法，为“low risk”，11篇研究[7，9，11-18，21]仅描述为随机，为“unclear risk”。(2)17篇研究均未说明隐藏方法，为“unclear risk”。(3)双盲法：17篇研究均未提出双盲，为“unclear risk”。(4)所有研究均有明确疗效评价标准，为“low risk”。(5)纳入研究中4篇[11-12，14，19]说明了脱落病例，原因为失访，为“high risk”，13篇[5-10，13，15-18，20-21]研究无脱落病例，均为“low risk”。(6)17篇研究均说明了预先指定的结局指标，为“low risk”。(7)纳入的12篇文献无明显其他偏倚风险，均为“low risk”，纳入的5篇[9，13，15，17，19]文献其他偏倚风险，均为“unclear risk”。结果见图2。

图2 纳入研究产生偏倚风险的项目图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率评价 所纳入研究中，有15项研究报道了总有效率，异质性检验结果为χ2=12.72，I2=0%，判定为无异质性，Meta分析结果：[OR=4.66，95%CI(3.39，6.40)，P<0.000 01]，表明研究数据存在统计学意义，小儿推拿治疗小儿RRTI总有效率高于常规治疗(见图3)。

图3 小儿推拿治疗小儿RRTI总有效率相比森林图

2.4.2 IgA免疫球蛋白 所纳入研究中，11篇[6-8，10，12-18]报道了IgA的指标变化情况，共计1 191例患者，包括治疗组596例及对照组595例，Meta分析结果示：MD=0.32，95%CI(0.18，0.47)，P<0.000 01，提示差异存在统计学意义，异质性检验结果：I2=94%，表示异质性较大，选用随机效应模型，进行敏感性分析，逐一剔除文献，观察异质性变化，得出异质性均I2>90%，异质性仍较大，与剔除前变化差异较小，说明此次Meta分析结果具有稳健性、可信性，结果提示治疗组在提高IgA免疫球蛋白方面优于对照组(见图4)。

图4 IgA免疫球蛋白水平森林图

2.4.3 IgG免疫球蛋白 所纳入研究中，11篇[6-8，10，12-18]报道了IgG变化情况，共计1 191例患者，包括治疗组596例及对照组595例，Meta分析结果：MD=1.85，95%CI(1.09，2.61)，P<0.000 01，提示差异存在统计学意义，异质性检验结果为I2=95%，异质性较大，选择随机效应模型，进行敏感性分析，逐一剔除文献，观察异质性变化，得出异质性均I2≥92%，异质性仍较大，与剔除前变化差异较小，说明此次Meta分析结果具有稳健性、可信性，提示治疗组在提高IgG免疫球蛋白方面较对照组显著(见图5)。

图5 IgG免疫球蛋白水平森林图

2.4.4 IgM免疫球蛋白 所纳入研究中，11篇[6-8，10，12-18]报道了IgM的变化情况，共计963例患者，包括治疗组482例及对照组481例，Meta分析结果：MD=0.18，95%CI(0.03，0.33)，P=0.02<0.05，提示差异存在统计学意义，异质性检验为I2=90%，异质性较大，选择随机效应模型，进行敏感性分析，逐一剔除文献，观察异质性变化，得出异质性均I2≥85%，异质性仍较大，与剔除前变化差异较小，说明此次Meta分析结果具有稳健性、可信性，提示治疗组在降低IgM免疫球蛋白方面较对照组显著(见图6)。

图6 IgM免疫球蛋白水平森林图

2.4.5 CD3免疫T细胞 本次所纳入的研究中，仅有6项[5，7，12-14，16]研究报告了用药前后两组CD3免疫T细胞水平。所纳入研究中，共计653例患者，包括治疗组327例及对照组326例。CD3变化Meta分析结果：MD=2.56，95%CI(0.80，4.33)，P=0.004<0.05，差异存在统计学意义，I2=93%，异质性较大(见图7)，选择随机效应模型。进行敏感性分析，剔除[8-9]结果显示(P=0.26，I2=26%)，无明显异质性，分析异质性来源可能与治疗组药物选择有关。采用固定效应模型，结果示：MD=2.32，95%CI(1.39，3.26)，P<0.000 01，差异存在统计学意义，治疗组在提高CD3免疫T细胞水平方面较对照组较显著(见图8)。

图7 小儿推拿治疗小儿RRTI两组CD3免疫T细胞水平森林图

图8 剔除后小儿推拿治疗小儿RRTI两组CD3免疫T细胞水平森林图

2.4.6 CD4免疫T细胞 本次所纳入的研究中，仅有6项[5-7，12，14，16]研究报告了用药前后两组CD4免疫T细胞水平。所纳入研究中，共计697例患者，包括治疗组349例及对照组348例。CD4变化Meta分析结果：MD=4.53，95%CI(1.55，7.50)，P=0.003，差异存在统计学意义，异质性检验结果为I2=93%，异质性较大，选择随机效应模型，进行敏感性分析，逐一剔除文献，重新进行分析，得出异质性均I2≥90%，异质性仍较大，未见到明显影响其异质性结果的文献，说明此次Meta分析结果具有稳健性、可信性，治疗组在提高CD4免疫T细胞水平方面较对照组较显著(见图9)。

图9 小儿推拿治疗小儿RRTI两组CD4免疫T细胞水平森林图

2.4.7 CD8免疫T细胞 本次所纳入的研究中，仅有4项[6-7，12，16]研究报告了用药前后两组CD8免疫T细胞水平。所纳入研究中，共计390例患者，包括治疗组195例及对照组195例。异质性检验结果为I2=69%，异质性较大，选择随机效应模型，CD8变化Meta分析结果：MD=-0.40，95%CI(-1.17，0.37)，P=0.31，差异不存在统计学意义(见图10)。

图10 小儿推拿治疗小儿RRTI两组CD8免疫T细胞水平森林图

2.4.8 CD4/CD8免疫T细胞 本次所纳入的研究中，仅有6项[5-7，12-14]研究报告了用药前后两组CD4/CD8免疫T细胞水平。所纳入研究中，共计663例患者，包括治疗组332例及对照组331例。异质性检验结果为I2=0%，异质性无，选择固定效应模型，CD4/CD8变化Meta分析结果：MD=0.32，95%CI(0.27，0.37)，P<0.000 01，差异存在统计学意义，治疗组在提高CD4/CD8免疫T细胞水平方面较对照组较显著(见图11)。

图11 小儿推拿治疗小儿RRTI两组CD4/CD8免疫T细胞水平森林图

2.4.9 中医证候积分 本次所纳入的研究中，有2项描述了用药前后两组中医证候积分的水平，所纳入研究中。共计127例患者，包括治疗组64例及对照组63例，Meta分析结果MD=-0.83，95%CI(-1.39，-0.27)，P=0.004，差异存在统计学意义，异质性检验结果为I2=83%，异质性较大，采用随机效应模型，结果得出治疗组在改善中医证候方面较对照组较显著(见图12)。

图12 小儿推拿治疗小儿RRTI中医证候积分的水平森林图

2.5 发表偏倚评估 使用漏斗图进行发表偏倚性分析，见图13，分布不对称，提示发表存在偏倚。

图13 小儿推拿治疗小儿RRTI偏倚性分析漏斗图

3 讨论

RRTI主要与机体正气不足有关。治疗以扶正固本为主。推拿最早记录在《幼科发挥》，是以中医基本理论为基础，主要用于调节脏腑、精气血精液。可以达到疏通经络、增强身体免疫力、增强体质的作用。小儿推拿是将特定的手法与身体上的穴位相结合的方式来发挥对机体的治疗作用，虽是一种纯物理疗法，但也发挥着类似药物作用。本研究主要从总有效率、免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)及T淋巴细胞(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)指标水平、中医证候积分系统评价小儿推拿治疗RRTI的有效性。Meta分析结果表明，小儿推拿对小儿反复呼吸道疾病治疗效果较好，可以提升免疫功能，改善机体症状，且小儿推拿操作简便、安全，更易于被患儿及家长接受。现代临床研究也多次证实推拿疗法用于治疗本病的疗效，王之虹等[22]通过设置三组对照验证背部推拿手法对小鼠免疫系统影响，结果证实背部推拿手法对免疫抑制家兔免疫细胞CD3+、CD4+、自然杀伤细胞和IgM的显著提升作用。王京良等[7]通过对两组患者临床症状、发病次数等减少率，治疗前后免疫细胞水平进行临床对比，验证了推拿能有效提高RRTI患者T淋巴细胞亚群和免疫球蛋白水平，临床疗效确切。

小儿推拿或联合常规西医疗法在治疗小儿RRTI方面有效，但仍存在一些局限性，如：(1)所纳入文献质量整体偏低，部分文献未说明随机方法及是否使用盲法。(2)虽然每项研究中均具备明确的纳入标准、排除标准及疗效判定标准，但各文章相关标准不统一。(3)因各研究的初始数据或测量方法不统一，关于结局指标的Meta分析中存在较大的异质性。未来研究中，应尽可能采纳更多大样本、多中心的随机对照试验，所研究应具备详细试验步骤及方案，采用统一的标准，为了确保研究中治疗组及对照组间各指标不存在统计学差异，需要对选入随机对照试验病例的各项原始数据进行比较，这样研究更具有可比性，才能更好地指导小儿推拿治疗小儿RRTI运用于临床。