进展期肝癌患者接受肝动脉化疗栓塞术后生存获益的影响因素分析

徐家晨， 张 申， 黄 鹏， 倪才方

国家癌症中心最新公布的2015 年全国恶性肿瘤的发病、死亡情况显示，原发性肝癌发病率为26.92/10 万，排在所有恶性肿瘤的第5 位，死亡率为23.72/10 万，排在所有恶性肿瘤的第2 位［1］。 肝细胞肝癌在原发性肝癌中占85%～90%［2］， 而大部分患者在发现时已经处于中期乃至进展期［3］，这成为肝癌病死率高的原因之一。 根据巴塞罗那肝癌分期诊疗系统（BCLC），进展期肝癌（BCLC-C）患者的一线治疗为索拉非尼治疗［4］。而在现实的医疗情况中，由于索拉非尼费用问题，大多数进展期肝癌患者仍会接受TACE 治疗［5］。在我国2017 年发布的原发性肝癌诊疗规范中，TACE 可作为伴有血管侵犯或肝外转移的肝癌患者（Ⅲa 期和Ⅲb 期）的治疗选择［2］。然而进展期肝癌患者中依然存在一定的异质性，对于TACE 治疗进展期肝癌的患者人群选择成为延长患者生存期的关键。 本研究旨在探讨进展期肝癌患者接受肝动脉化疗栓塞术治疗后生存获益的影响因素，进而对制定治疗策略提供参考。

1 材料与方法

1.1患者选择

回顾性分析2016 年3 月至2019 年3 月在我科行TACE 治疗的进展期肝癌患者， 入组标准：①原发性肝癌的诊断符合巴塞罗那肝癌分期诊疗系统中制定的标准［6］：具有典型的原发性肝癌典型影像学表现（增强CT 或MRI 检查中发现＞10 mm 的肝占位病灶， 并且在动脉期出现快速的血管强化，而静脉期或延迟期洗脱）， 或者经活检病理检查确诊；②肝癌患者在诊断时已经伴有血管侵犯或肝外转移；③体能评分（ECOG 评分）0～2 分；④肝功能Child-Pugh 评分A/B 级； ⑤病程中只接受过TACE治疗，而无联合其他治疗。 排除标准：①合并严重心、肺、肾等器官疾病；②肝功能评分C 级或体能评分3～4 分；③随访资料不齐全。

1.2 方法

1.2.1 TACE 治疗方法 采用改良Seldinger 技术穿刺股动脉，置入5 F 鞘管，建立动脉通路。 沿鞘引入肝动脉导管先选择至肠系膜上动脉，行间接门静脉造影，评估门静脉通常情况。 后将导管选择至肝固有动脉，行肝动脉造影，明确肿瘤病灶数量及相应供血动脉。 若发现存在动静脉瘘，则根据术者经验选择颗粒或弹簧圈栓塞瘘口。 于肝动脉灌注化疗药物奥沙利铂100 mg、表柔吡星30 mg。 后引入微导丝、微导管系统，逐一超选择至肿瘤供血动脉。 碘油TACE： 栓塞碘油与表柔吡星混合乳剂； 载药微球TACE：栓塞载有表柔吡星粒径300～500 μm 微球。造影确认肿瘤供血动脉呈残干样改变， 即停止栓塞。 撤出导管，压迫穿刺点，结束治疗。

每次TACE 术后1～2 个月患者复查评估病灶控制情况，结合患者一般情况、肝功能情况，再次评估TACE 适应证，排除禁忌证，综合考虑后可再次行TACE 治疗。 直至出现TACE 治疗禁忌证或TACE 术中无法栓塞供血血管或患者及家属拒绝TACE 手术，则终止TACE 治疗。

1.2.2 统计指标及研究终点 统计每例患者基线特征、病灶特征以及首次TACE 术前相关实验室检查指标。 门静脉癌栓分级采用VP 分级方法：VP1=门静脉癌栓局限于二级分支以远的门静脉分支，VP2=累及门静脉二级分支，VP3=累及门静脉一级分支，VP4=侵犯门静脉主干或对侧一级分支。 患者TACE 术后1～3 个月病灶控制情况评估采用改良实体瘤疗效评估标准（mRECIST）［7］：CR 为病灶完全失去活性，PR=病灶失活比例大于30%，SD=病灶情况介于PR 与PD 之间，PD 为病灶较治疗前活性增加20%。CR 与PR 的患者被认定为客观缓解。 随访终点为患者首次TACE 术后的总生存期（OS）或截至失访的时间。

1.3 统计学方法

采用SPSS23.0 软件对数据进行分析，连续变量描述为平均数±标准差或中位数及四分位间距，非连续变量描述频数及样本率。 实验室检查指标的分组界值采用各指标正常范围的上限值或下限值， 最大病灶直径的分组临界值取7 cm，AFP 界值取400 ng/mL。 采用Kaplan-Meier 法绘制不同影响因素分组的生存曲线，单因素组间累积生存分析采用log-rank 检验， 多因素分析采用Cox 风险回归模型。 所有分析中P＜0.05 认为具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线特征

本研究共入组87 例患者， 中位年龄为59 岁，其中男75 例（86.2%），72 例（82.8%）患者既往有乙型肝炎病史，Child 分级为A 级72 例（82.8%），ECOG评分为0～1 分55 例（63.2%），门静脉癌栓分级为3级或4 级46 例（52.9%），60 例（69.0%）合并明确的肝外转移。 所有患者平均行2 次TACE，曾用载药微球栓塞病灶30 例（34.4%），术后客观缓解率为74.7%（mRECIST 评价为CR、PR 患者共65 例）。 中位生存期为7.4 个月。 术前实验室检查数值见表1。

表1 患者基线资料及统计指标

2.2 单因素分析多因素Cox 回归分析

单因素分析中， 对于患者累积生存率有影响的指标共确定12 个：年龄（P=0.004）、病灶数量（P=0.022）、最大病灶直径（P＜0.001）、门静脉癌栓分级（P=0.003）、总胆红素（P=0.007）、血清白蛋白（P＜0.001）、凝血酶原时间（P＜0.001）、γ-谷氨酰转肽酶（P=0.012）、乳酸脱氢酶（P=0.020）、天冬氨酸转氨酶（AST）（P=0.048）、C 反应蛋白（P=0.003）、mRECIST分级（P＜0.001）。将上述12 个影响因素作为Cox 风险回归模型的协变量， 分析得到对于进展期肝癌患者接受TACE 治疗生存获益的独立影响因素：最大病灶直径（风险比HR=5.689）、门静脉癌栓分级（HR=1.937），血清白蛋白（HR=2.367）、凝血酶原时间（HR=2.177）、mRECIST 分级（HR=5.076）。P值均小于0.05。 其余因素分析结果见表2。

2.3 生存曲线

采用Kaplan-Meier 法绘制按照5 个独立影响因素分组的生存曲线， 结果见于图1。 最大病灶直径＜7 cm 和≥7 cm 的患者中位生存期分别为9.8个月和4.3 个月（P＜0.001）。 门静脉癌栓分级0～2级和3/4 级的患者中位生存期分别为10.0 个月和4.1个月（P＝0.003）。 血清白蛋白≥35 g/L 和＜35 g/L 患者中位生存期分别为9.5 个月和3.6 个月（P＜0.001）。凝血酶原时间≤13 s 和＞13 s 的患者中位生存期分别为9.4 个月和3.5 个月（P＜0.001）。 mRECIST 评估为CR/PR 和SD/PD 的患者中位生存期分别为9.0个月和3.4 个月（P＜0.001）。

2.4 TACE 术后不良反应

首次TACE 术后， 有1 例患者发生消化道出血，该患者1 个月后死亡。3 例患者发生肺部感染。4例患者术后白细胞降低，其中有2 例患者并发肝脓肿，发生肝脓肿并发症4 例。 肝功能明显恶化的患者有8 例。 共有51 名（58.6%）患者发生栓塞后综合征（PES），对症处理后均好转。

3 讨论

自2002 年以来， 陆续的研究证明TACE 能够延长不可手术切除的肝癌患者的生存期［8-10］，因而在2012 年欧洲肝病研究协会发布的肝癌诊疗指南中［6］，TACE 首次以最高证据等级被推荐为中期肝癌的一线治疗。 在近期一项大样本系统性回顾性分析研究也表明，10 108 例接受TACE 治疗的患者，中位生存期为19.4 个月，5 年生存率为32.4%［11］。对于合并有门静脉侵犯或肝外转移的患者（即BCLC-C 期患者），由于索拉非尼被证明能够延长这部分患者的生存期（中位生存期10.7 个月比7.9 个月）［12］， 因此索拉非尼被推荐为进展期肝癌患者的一线治疗方式［4］。

尽管索拉非尼相较于TACE 治疗对于进展期肝癌患者能产生更佳的生存获益，但BRIDGE 研究表明，仍有部分进展期肝癌患者无法接受索拉非尼治疗［5］。索拉非尼费用较高，部分患者无法耐受索拉非尼治疗，为了控制疾病进展，这些进展期肝癌患者只能选择TACE 治疗。 从我国介入治疗的发展历史及现状来看［13-14］，TACE 在进展期肝癌的治疗过程中，仍然是不可被取缔的。 因此，我国2017 年发布的原发性肝癌诊疗规范推荐TACE 作为进展期肝癌患者的可选治疗方式［2］。

一系列研究表明，TACE 治疗中期肝癌的生存获益与治疗前患者肝功能相关指标、肿瘤负荷以及治疗后影像学评估有关，但是，对于进展期肝癌行TACE 治疗的生存获益分析较少［15-18］。本研究纳入的患者在肝癌诊断时处于进展期，且在病程之中由于个人原因只接受了TACE 治疗， 而无联合其他治疗， 最大程度减少其他治疗方式对于进展期肝癌患者生存期的影响。研究结果显示：肿瘤病灶较大（最大病灶直径≥7 cm）、 门静脉癌栓累及门静脉二级分支或累及主干（VP 分级3 级和4 级）、术前血清白蛋白水平低（＜35 mg/L）、凝血酶原时间延长（＞13 s）以及首次TACE 后的mRECIST 评价为未客观缓解（SD/PD）均使得进展期肝癌患者行TACE 治疗的生存期缩短。可见，进展期肝癌患者采用TACE 治疗的生存获益情况与术前的肿瘤负荷、肝功能指标、 门静脉癌栓的程度密切相关。 首次TACE 术后评价为SD/PD 的患者则不适合再次行TACE 治疗。

表2 影响生存期的单因素及多因素分析结果

图1 按照Cox 回归分析中确定的5 个独立影响因素分组，Kaplan-Meier 法分别绘制生存期曲线，log-rank 比较组间累积生存率均存在统计学差异。

另外值得注意的是，在以Child-Pugh 评分对进展期肝癌患者肝功能情况做评价时，评分为A 级和B 级的患者生存情况无差异， 但Child-Pugh 评分中的两项指标（血清白蛋白水平、凝血酶原时间）却是总生存期的独立影响因素。 这提示Child-Pugh评分A 或B 级的进展期肝癌患者之间仍存在差异，需要更加细化的、有针对的指标来对进展期肝癌患者的肝功能情况进行评价，使患者的分级诊疗更加精确。

综上所述，最大病灶直径、门静脉癌栓分级、血清白蛋白水平、 凝血酶原时间以及TACE 术后mRECIST 评分是影响进展期肝癌患者行TACE 治疗后总体生存期的5 个独立影响因素。 谨慎地选择最大病灶直径＜7 cm，门静脉癌栓局限于二级分支远端，血清白蛋白、凝血酶原时间指标正常的进展期肝癌患者行TACE 治疗，会使得进展期肝癌患者更好地从TACE 中获益。 行首次TACE 治疗后未达到客观缓解的患者，不适合再次行TACE 治疗。