190例万古霉素不良反应的文献分析
2021-05-20白延宁张媛媛杨志福西安医学院第二附属医院药剂科陕西西安71008延安大学附属医院临床药学科陕西延安716000陕西中医药大学第二附属医院药剂科陕西咸阳7100空军军医大学西京医院药剂科陕西西安7100
孙 宝,白延宁,张媛媛,乔 逸,杨志福(1.西安医学院第二附属医院药剂科,陕西 西安 71008;.延安大学附属医院临床药学科,陕西 延安 716000;.陕西中医药大学第二附属医院药剂科,陕西 咸阳 7100;.空军军医大学西京医院药剂科,陕西 西安 7100)
万古霉素是一种糖肽类抗菌药物,是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的首选药物[1],随着其广泛应用,不良反应报道也日益增多[2]。笔者探讨万古霉素所致不良反应的发生特点和一般规律,旨为临床合理用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 资料来源
以“万古霉素”、“稳可信”、“不良反应”为关键词,检索中国知网、万方、维普数据库中关于万古霉素不良反应的文献报道,检索时间为1986年1月 -2019年12月。对原始文献进行提取和分析。收集万古霉素致不良反应的相关文献218篇,主要包括个案报道、文献综述等,剔除同一文献的重复报道以及过于简单的文献报道。共纳入161篇文献,提取病例共计190例。
1.2 统计方法
将收集的病例按照患者年龄、性别、原患疾病、用法用量、给药途径、ADR出现的时间、累及系统/器官、具体的临床表现、转归情况等信息进行提取,利用Excel表格进行归纳和分析。对性别、年龄、过敏史、合并用药、用法用量等用χ2进行比较,并以全身性损害为自变量,以上述因素为因变量,进行二分类Logistic回归分析,探讨全身性损害的主要危险因素,以双侧α= 0.05为检验标准。全身性损害主要包括发热、过敏性休克、过敏样反应等[3]。
2 结果
2.1 性别与年龄的分布
190例万古霉素所致ADR中,男性104例(54.74%),女性86例(45.26%),男女比例为1.21∶1。年龄最小者为出生4 h的婴儿,最大的为91岁老年患者,其中45 ~ 65岁患者ADR发生率最高,共计66例(34.74%)。详见表1。
表1 万古霉素引起ADR的患者年龄分布Tab 1 Age distribution of the patients with ADR induced by vancomycin
2.2 原患疾病情况
190例万古霉素引起的ADR中,原患疾病以感染性疾病为主,其中呼吸系统疾病共计65例次(33.34%),神经系统疾病共计30例次(15.39%)。详见表2。
表2 万古霉素引起ADR原患疾病分布情况Tab 2 The primary disease distribution of the patients with ADR induced by vancomycin
2.3 过敏史
190例万古霉素所致ADR中,23例具有过敏史(12.11%)。过敏药物主要包括青霉素类17例次,头孢类6例次,磺胺类、喹诺酮类、利奈唑胺、红霉素、血必净和万古霉素各1例次。
2.4 联合用药
190例万古霉素所致ADR中,文献中明确联合用药的共计82例(43.16%),共计111例次,碳青霉烯类占比最多,共计31例次(27.92%)。详见表3。
表3 万古霉素引起ADR联合用药情况Tab 3 Combination therapy distribution of the patients with ADRs induced by vancomycin
2.5 用法用量
190例万古霉素所致ADR中,万古霉素159例,去甲万古霉素31例。日剂量范围在0.024 ~ 4 g,其中88例(46.31%)日剂量2 ~ 3 g;57例(30.00%)日剂量1 ~ 2 g;41例(21.58%)日剂量小于1 g。2例(1.05%)日剂量3 g,1例(0.53%)日剂量4 g,单次剂量均未超过2 g,1例不详。
文献中明确写明溶媒的共54例,按药品说明书规定,每0.5 g万古霉素加入10 mL注射用水溶解,再以至少100 mL 0.9%氯化钠注射液(NS)或5%葡萄糖注射液(GS)稀释,静脉滴注1 h以上。有11例浓度过大,其中9例为1 g万古霉素溶于NS或5%GS 100 mL中,2例分别是0.3 g和0.5 g药品溶于30 mL NS中。
2.6 ADR发生时间
190例万古霉素所致ADR中,发生于30 min以内的共29例(15.26%);30 min ~ 1 d的共17例(8.95%);2 ~ 10 d的共101例(53.16%);大于10 d的共43例(22.63%)。ADR最快发生于用药后2 min,最晚为用药后第36天。
2.7 ADR累及系统/器官及主要临床表现
万古霉素所致ADR累及多个系统/器官,主要涉及皮肤及其附件、全身系统、泌尿系统。其中导致皮肤及其附件的ADR最多,共182例次(40.53%),主要临床表现为瘙痒、皮疹等。详见表4。
表4 ADR累及系统/器官及主要临床表现Tab 4 Systems/organs involved in ADR and main clinical manifestations
2.8 转归
万古霉素所致190例ADR中,179例(94.21%)患者停药经对症治疗后ADR症状消失或好转;11例(5.79%)患者最终死亡。
2.9 全身性损害危险因素分析
190例万古霉素所致的ADR中,其中发热、过敏性休克、过敏样反应等全身性损害共98例,利用SPSS 25.0软件对全身不良反应进行统计分析。赋值情况见表5。单因素分析结果见表6。二分类Logistic回归分析结果见表7。
表5 全身性损害危险因素与赋值说明Tab 5 Risk factors of systemic damage and its evaluation
表6 全身性损害单因素分析Tab 6 Single factor analysis of influencing factors of systemic injury
表7 全身性损害影响因素的二分类Logistic回归分析Tab 7 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of systemic damage
单因素χ2检验分析结果显示,年龄过低、每天用量小于2 g是引起全身性损害的主要危险因素。而在Logistic回归中,年龄和日剂量都不是全身性损害的危险因素。可能是其他的混杂因素影响了χ2检验的结果。
3 讨论
3.1 性别与年龄
190例万古霉素所致ADR中,男性多于女性;以45 ~ 65岁发病最多。一方面可能与临床上男性使用万古霉素多于女性,以及该年龄段患者使用万古霉素居多有关[4];另一方面可能与医师在遇到特殊人群(如儿童、老年人)时,会按照药品说明书的药代动力学参数,准确计算剂量,以及在特殊人群中血药浓度监测的开展有关[2]。
3.2 ADR发生与转归
万古霉素所致ADR中,发生在给药后30 min内的构成比为15.26%,以红人综合征和过敏反应为主。发生在10 d以内的构成比为77.37%,主要为肾功能损害、血细胞减少和药物热。所以在使用万古霉素的全过程中,都应该对患者进行密切的监测。尤其是血药浓度以及联合用药的监测,当发现问题时及时停药或采取相应的治疗措施。
万古霉素所致ADR中,临床上可累及多个系统/器官,以皮肤及其附件累及最多。全身性损害以过敏性休克为主。在临床上应该留心观察、快速识别,如出现相应症状,立即停药,给予抗组胺、糖皮质激素等药物对症处理。肾损害同样是万古霉素引起的主要不良反应之一,主要表现为急性肾功能不全,在使用该药时应该监测肌酐、尿素氮等肾功指标,同时避免合用肾损害药物。
万古霉素所致ADR中,大部分ADR在停药或对症处理后症状减轻或者消失。11例死亡病例中,男性7例,女性4例;平均年龄(59.1±26.1)岁,使用万古霉素最长为36 d,最短为30 min;急性肾衰竭4例,Stevens-Johnson综合征2例,表皮松解型药疹,过敏性剥脱性皮炎,皮疹,中性粒细胞减少和过敏反应各1例;平均死亡时间为(14.9±15.9)d,最快为过敏反应后20 min死亡,最慢为发生皮疹对症处理后8 d好转,最终因多脏器衰竭死亡。
万古霉素的治疗窗窄,临床上不同患者的年龄、性别、疾病状态、遗传因素以及病理生理的不同,可能影响药代动力学过程,从而影响药物在体内发挥作用[5]。因此建议医药护应密切配合,有条件时进行血药浓度监测,进行个体化用药,且在治疗过程中,定期评估疗效和可能发生的不良反应,根据评估结果调整用药方案,以达到药物最佳的治疗效果[6]。
3.3 万古霉素致全身性损害的危险因素
本文分析了190例万古霉素引起全身性损害的危险因素,主要包括性别、年龄、过敏史、合并用药、用法用量、浓度和输注时间,从χ2检验和二分类Logistic回归的结果得知,万古霉素引起的全身损害可能与以上因素无关。
综上,万古霉素引起的ADR可发生在用药的全过程,以全身性损害为主,累及多个系统/器官,建议临床药师在实际工作中可从以下几方面着力:1)用药前收集患者的基本资料,明确患者的过敏史,根据患者的情况,结合PK/PD原理,制定个体化的用药方案;2)对于高危人群加强用药监护;3)对患者进行用药教育,使其了解药物的基本特性,帮助患者及早识别ADR;4)同时告知护士,按照说明书规定溶媒、浓度及输注时间给药,并在输液过程中密切观察患者情况[7-8];5)药师定期对药物的疗效和可能发生的ADR进行评估,根据血药浓度监测结果,及时调整用量,从而降低药品ADR的发生风险;6)治疗结束后,整理治疗相关数据,总结治疗经验,为临床合理用药提供参考。