178例川崎病患者的临床用药分析

米 洁，成 华，郭焕利，李 媛，李 洋，刘家华（西安市儿童医院，陕西 西安 710003）

川崎病（Kawasaki disease，KD）又称皮肤黏膜淋巴结综合征，发病率呈逐年增高趋势，已成为小儿的常见疾病。静脉注射丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）联合阿司匹林（acetylsalicylic acid，ASA）作为临床上的常规治疗药物，已取得了较好的临床效果[1]。但国内IVIG有多种不同的给药方式和给药时机，ASA的剂量也存在争议，对IVIG无反应型KD给药方案多样。为此，笔者对我院收治的KD病例进行回顾性分析，了解KD用药情况，并探讨IVIG给药时机、给药方式及急性期ASA给药剂量对疾病预后的影响，旨为IVIG无反应型KD给药方案的选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象与方法

采用回顾性研究的方法，提取我院2019年10月1日 - 12月31日诊断为KD的住院患者病历信息，共计178例，对患者姓名、性别、年龄、就诊科室、临床用药情况（IVIG用药时机、给药方式、急性期ASA剂量、IVIG无反应患者给药方案）等进行汇总并分析。

1.2 观察指标

观察不同IVIG给药时机下出现IVIG无反应患者例数及第2次用药后的结局。观察不同IVIG给药方式、不同ASA剂量治疗后24 h、48 h退热的例数，以体温降至37.0 ℃以下并维持正常水平48 h以上为标准。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行分析，计数资料以百分比表示，采用χ2检验，P＜ 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共计纳入KD患者178例，男女比例为1.74∶1，发病年龄为2个月13天 ～ 14岁，高峰年龄为 3 ～ 5 岁（见表1）；就诊科室主要分布在心血管内科和免疫科（见表2）。

表1 川崎病患者性别及年龄分布Tab 1 Distribution of gender and age in patients with Kawasaki disease

表2 川崎病患者就诊科室分布Tab 2 Department distribution of patients with Kawasaki disease

2.2 KD患者临床用药情况

2.2.1 IVIG给药时机 IVIG给药时机按使用时间分为早期组（病程1 ～ 4 d）、常规组（病程5 ～ 9 d）及晚期组（病程≥ 10 d）3组[2]。患者病程按照发热时间计算，发热第l天定义为病程第l天。不同给药时机下IVIG无反应患者例数见表3，三组间无统计学差异（χ2＝1.200，P＞ 0.05）。

表3 不同给药时机下患者IVIG无反应发生情况Tab 3 IVIG non-response in patients at different time of administration

2.2.2 IVIG给药方式 我院IVIG给药方式主要有如下两种：1）1 g·kg-1·d-1，2 d（一组）；2）2 g·kg-1·d-1，1 d（二组）。其中，11.8%为第一种给药方式且主要在免疫科，88.2%为第二种给药方式，这可能与科室用药习惯有关。两种给药方式下，患者体温恢复正常情况见表4，两组间无统计学差异（χ2＝2.033，P＞ 0.05）。

表4 两组患者体温恢复正常情况比较Tab 4 Comparison of temperature recovery in patients between two groups

2.2.3 ASA给药剂量 我院ASA给药剂量主要有三种：高剂量：50 ～ 80 mg·kg-1·d-1；中剂量：30 ～ 50 mg·kg-1·d-1；低剂量：＜ 30 mg·kg-1·d-1。三种给药方式下，患者体温恢复正常情况见表5，三组间无统计学差异（χ2＝3.412，P＞ 0.05）。

表5 三组患者体温恢复正常情况比较Tab 5 Comparison of temperature recovery of patients in three groups

2.2.4 IVIG无反应患者给药情况 IVIG无反应患者指初次使用IVIG后仍持续发热≥36 h，或再度发热（T≥38.5 ℃）[3]，其中10 - 12月我院有41例（23.03%）。对于IVIG无反应患者大部分医生再次予一剂IVIG治疗，也有医生给予激素冲击治疗；采用两种给药方式后患者体温恢复正常情况见表6，两组间有统计学差异（χ2＝6.153，P＜ 0.05）。

表6 两组患者体温恢复正常情况比较Tab 6 Comparison of temperature recovery of patients between two groups

3 讨论

3.1 IVIG给药时机探讨

早年国内研究[2]认为，KD病程1 ～ 4 d应用IVIG增加了患者IVIG无反应的发生率，第5 ～ 9天是最好的IVIG使用时机。2004年美国心脏病协会曾指出热程5 d内应用IVIG并不能够降低冠状动脉病变发生率，且有发生IVIG无反应风险。但2017年美国心脏病学会更新指出诊断为KD的患者，应尽早使用IVIG，不再强调发热5 d后用药。2018年欧洲共识[4]也强烈建议，一旦患者被诊断出KD，应立即给予IVIG。当前，KD诊断标准也不断更新，最新指南[3,5]不再规定诊断KD发热时间必须＞ 5 d，对于症状典型者，有经验的医生可以在热程3 d作出诊断。从我院用药情况来看，病程5 d内给予IVIG治疗并未增加IVIG无反应发生风险，早期组IVIG无反应发生率为17.78%，与常规组和晚期组之间无统计学差异（P ＞ 0.05）。因此，出于医学伦理和临床实践考虑，建议医师早诊断早治疗，不用等发热至5 d后再用药。

3.2 IVIG的给药方式探讨

KD急性期应用IVIG可减轻冠状动脉异常已被广泛证实。研究[6-7]表明，IVIG剂量与疗效呈正相关，单次输注IVIG剂量越大疗效越好。目前国内临床应用IVIG的给药方式[8]包括三种：2 g·kg-1·d-1，单次；1 g·kg-1·d-1，1 ～ 2 d；200 ～ 400 mg·kg-1·d-1，3 ～ 5 d。最新指南共识[3,4,9]明确推荐IVIG的用法为2 g·kg-1·d-1，一次性输注。从我院两组给药方案患者退热情况来看，2 g·kg-1·d-1×1 d组61.1%的患者在24 h内体温恢复正常，83.4%的患者在48 h内体温恢复正常；1 g·kg-1·d-1×2 d组71.4%的患者体温在24 h内恢复正常，95.2%的患者体温在48 h内恢复正常，两组患者体温恢复情况比较差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。Meta分析结果[10]表明两种给药方式患者冠状动脉病变发生率及临床症状、体征、炎性指标恢复方面疗效相似，差异无统计学意义。从我院收集到的不良反应来看，单次大剂量注射IVIG（2 g·kg-1·d-1，1 d）个别患者出现一过性头痛、心慌、恶心等不良反应。考虑一次性给予大剂量IVIG可能存在潜在的血液黏度增高、栓塞等风险，对于年龄小的患者建议采取1 g·kg-1·d-1，2 d的给药方式，同时在输注过程中密切关注患者的生命体征，必要时减慢输注速度或暂停输注。

3.3 急性期ASA给药剂量探讨

在疾病早期使用ASA的剂量目前仍存在争议[11]，国外指南[3,4,9]推荐KD急性期ASA剂量为30 ～50 mg·kg-1·d-1或80 ～ 120 mg·kg-1·d-1。在美国，高剂量（80 ～ 120 mg·kg-1·d-1）ASA应用最为广泛；在日本，考虑到药物的肝脏毒性，更推荐中等剂量（30 ～50 mg·kg-1·d-1）ASA[3]。我国无KD治疗相关指南，ASA剂量多参照日本标准。文献[12]显示KD初始治疗时，小剂量ASA（3 ～ 5 mg·kg-1·d-1）与大剂量ASA（≥30 mg·kg-1·d-1）同样有效。更有研究[13]指出，ASA在治疗KD急性期的作用没有显示出明确的益处。从我院三组不同给药方案患者退热情况来看，50 ～ 80 mg·kg-1·d-1组44.4%的患者在24 h内体温恢复正常，88.8%的患者在48 h内体温恢复正常；30 ～ 50 mg·kg-1·d-1组64.9%的患者在24 h内体温恢复正常，84.7%的患者在48 h内体温恢复正常，＜ 30 mg·kg-1·d-1组57.9%的患者在24 h内体温恢复正常，84.2%的患者在48 h内体温恢复正常，三组患者体温恢复情况比较差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。从我院收集到的不良反应来看，中高剂量ASA（≥ 30 mg·kg-1·d-1）组患者出现肝功能异常、胃肠道不适发生率更高，基于文献报道[14]和临床实践，对于有胃肠道不适、哮喘、肝功能异常、病毒感染的患者，推荐给予低剂量ASA，避免不良反应的发生。

3.4 IVIG无反应型KD用药选择

本研究结果表明，我院IVIG无反应患者有41例（23.03%）。2017年美国心脏病协会推荐IVIG无反应型KD，可再次给予IVIG治疗，亦可大剂量给予甲泼尼龙冲击治疗[3]。糖皮质激素在KD治疗中一直存在争议，以往研究认为激素有增加冠状动脉病变的风险，影响冠脉修复，而近年来的研究证实激素能够缩短热程、降低冠状动脉病变风险[15]。从我院两种给药方案患者体温恢复情况来看，激素组退热效果更好。激素冲击组患者治疗24 h退热比例高于IVIG治疗组。治疗48 h后激素冲击组患者体温全部降至正常，而IVIG组有7例仍发热，其中3例为IVIG无反应型KD，治疗无效需进一步治疗。文献[16-17]探讨IVIG无反应型KD的最佳药物治疗方法，显示IVIG或激素治疗患者冠状动脉病变发生率无差别，但激素在降低患者体温方面更快更有效。同时考虑激素价格方面的优势和IVIG的不良反应，建议我院医师对IVIG无反应型KD患者可优先选择激素冲击治疗。

综上，KD应尽早诊断尽早给予IVIG，不必等发热5 d后才用药。指南均推荐IVIG的给药方案为2 g·kg-1·d-1× 1 d，但若考虑单次大剂量输注IVIG的不良反应可1 g·kg-1·d-1×2 d给药。考虑儿童人群对ASA胃肠道反应的耐受性较差，推荐ASA中等剂量30 ～50 mg·kg-1·d-1，对于有胃肠道不适、哮喘、肝功能异常、病毒感染的患者，给予低剂量ASA（＜ 30 mg·kg-1·d-1）。IVIG无反应患者，考虑到药物经济性、退热效果及不良反应等综合因素，推荐优先选择激素冲击治疗。