利奈唑胺应用于耐药结核病治疗的不良反应分析

杨少杰，薛晓拉，陈永芳，陈 裕，任鹏飞（.郑州市第六人民医院药学部，河南 郑州 450000；.郑州市第六人民医院耐药结核病科，河南 郑州 450000）

利奈唑胺（linezolid，Lzd）具有良好的抗结核分枝杆菌活性，2016年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将Lzd归为C组药物[1]，首次将Lzd列入核心药物，确立了Lzd在耐药结核病治疗中的地位和价值。2018年和2019年WHO相关指南均将Lzd归为A组药物，并强烈推荐纳入较长疗程耐多药结核病和利福平耐药结核病的治疗方案[2-3]。Lzd常见的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）有血小板减少、周围神经炎及视神经炎、胃肠道反应等，但Lzd在抗结核治疗的安全性方面尚缺乏大样本、随机对照、多中心临床研究资料[4]。我院为河南省传染病医院，收治耐药结核病患者较多，常有Lzd相关ADR发生，笔者对我院耐药结核病患者应用Lzd所致ADR的发生特点和规律进行分析，以期为Lzd的临床合理用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

对2015年1月 - 2020年6月我院应用含Lzd方案抗结核治疗的534例耐药结核病患者数据进行提取。收集应用Lzd时发生的关联性评价[5]为“肯定”、“很可能”的ADR，剔除重复病例，共计纳入89例患者发生108例次ADR。资料来源于通过河南省ADR管理平台上报的ADR报告、临床药师查房过程中发现的ADR、病历中记录的有关Lzd的ADR，以及相关随访资料。Lzd的品规包括利奈唑胺片600 mg×10片（江苏豪森药业集团有限公司）、利奈唑胺片600 mg×10片（辉瑞制药有限公司）、利奈唑胺注射液300 mL∶600 mg（Fresenius Kabi Norge AS）、利奈唑胺葡萄糖注射液100 mL∶0.2 g（江苏豪森药业集团有限公司）。

1.2 研究方法

利用Excel整理患者的年龄、性别、过敏史及既往ADR史、抗结核治疗方案、用法用量、ADR发生时间与临床表现、预后及关联性评价等信息，并依据相关文件[5]对ADR严重程度进行判定，对上述信息进行统计分析。

2 结果

2.1 患者年龄与性别

应用含Lzd方案的534例患者，89例出现Lzd相关ADR，发生率为16.67%。89例患者中，男性65例（73.03%），女性24例（26.97%），性别比为2.71∶1，中位年龄为45.0（16.0 ～ 77.0）岁，19 ～ 59岁之间70例（78.65%）。详见表1。

表1 发生ADR患者的年龄和性别分布Tab 1 Age and gender distribution of patients with ADR

2.2 患者过敏史及既往ADR史

89例患者中，5例有过敏史（其中4例对青霉素过敏，1例对磺胺类过敏），76例无过敏史，8例不详。16例有既往ADR史，38例无既往ADR史，35例不详。

2.3 Lzd用药情况及抗结核治疗方案

89例患者中，75例Lzd起始剂量为600 mg，bid（63例首次入院治疗时为静脉滴注，出院后及再次入院为口服，12例为全程口服），14例为600 mg，qd（9例首次入院治疗时为静脉滴注，出院后及再次入院为口服，5例为全程口服）。视结核分枝杆菌耐药情况联合应用其它抗结核药物，其中四药联合者为1例，五药联合者为41例，六药联合者为45例，七药联合者为2例。

2.4 ADR表现

起始剂量为600 mg，qd和600 mg，bid两组的ADR分别为23例次（21.30%）和85例次（78.70%）。Lzd所致ADR主要累及神经系统、血液系统、消化系统、皮肤及其附件等。详见表2。

表2 不同起始剂量下ADR累及系统/器官及临床表现Tab 2 The systems/organs involved in ADR and clinical manifestations in patients with different starting doses

2.5 ADR发生时间

108例次ADR中，ADR发生时间最短为用药后20 min（ADR表现为呕吐），最长为用药后12个月以后（ADR表现为周围神经炎）。详见表3。

表3 ADR发生时间分布Tab 3 Occurrence time distribution of ADR

2.6 ADR类型、处置与转归

在108例次ADR中，关联性评价为“肯定”的有29例次（26.85%），评价为“很可能”的有79例次（73.15%）。严重的ADR 44例次（40.74%），一般的ADR 64例次（59.26%）。无患者因ADR死亡。

44例次严重的ADR中，9例次视神经炎患者，停药后经营养神经对症治疗后，7例次视力逐渐恢复，2例次未见好转；32例次血液系统不良反应中，14例次未停药，18例次停药，给予药物治疗或/和输注新鲜血浆治疗后好转，经12 d（5 ～ 21 d）均恢复正常；2例次严重肝损伤患者经保肝降酶治疗5周后，肝功能各项指标恢复正常，未再使用Lzd；1例次乳酸酸中毒患者停用Lzd后，血乳酸值、pH值、HCO3-逐渐好转，于停药5 d后，各项指标恢复正常，未再应用Lzd。

64例次一般的ADR中，16例次停用Lzd，症状好转；3例次失眠均未停用Lzd，给予镇静催眠药物治疗后症状改善；35例次周围神经炎及1例次味觉改变均未停药，给予营养神经对症治疗，10例次周围神经炎患者于10（5 ～ 16）个月后症状好转，余未见到好转；9例次恶心、呕吐，给予止吐治疗后缓解，继续使用该药。

3 讨论

3.1 ADR与患者年龄、性别的关系

本研究中，Lzd所致ADR在19 ～ 59岁的中青年发生率较高，共计70例（78.65%），与我国结核病和耐药结核病的流行特点相符[6-7]。有研究[8-9]显示，Lzd所致ADR的男女性别比为（2 ～ 2.69）∶1，与本研究结果一致。

3.2 ADR与发生时间

本研究发现，应用Lzd前6个月发生ADR所占比例较大，且Lzd所致恶心、呕吐等胃肠道反应多在给药后24 h内出现，血液系统不良反应多在给药后1个月内出现，周围神经炎多在1 ～ 6个月出现，视神经炎多在2 ～ 10个月出现，提示临床应用Lzd时，在用药前6个月应警惕ADR的发生。早期应关注患者的胃肠道反应，监测患者是否有恶心呕吐、胃部不适、腹痛等症状，一旦发生，应对症处理，轻中度可不必停药，重度可短时停药或减少药物用量[10]。用药的第1个月应注意监测血常规，每周1次，1个月之后可每2周一次。长期使用应关注周围神经炎的发生，并每月进行视力检查，出现异常情况及时处理。

3.3 严重ADR的临床表现

3.3.1 视神经炎 Lzd导致视神经炎的机制尚不明确，多项研究[11-12]认为其发生机制与线粒体功能障碍有关。由于细菌核糖体与线粒体核糖体相似，Lzd在抑制细菌蛋白合成的同时也可能抑制人类线粒体蛋白合成，进而导致细胞功能的异常[13]。视神经对线粒体依赖性较强，因而易受到线粒体损伤的影响[14]，继而产生视神经炎的一系列症状。Lzd所致视神经炎可表现为严重的双侧视力丧失[12]，我院耐药结核病患者应用Lzd所致的12例次视神经炎中，9例次因严重的视力下降或进行性的视力下降而停药，这提示长期使用Lzd时，应注意视力检查并关注视力变化，警惕视神经炎的发生，一旦发生，应立即停药或减量，转诊眼科进行专业治疗，防止失明等严重后果的发生。

3.3.2 血液系统不良反应 Lzd导致血液系统不良反应的机制尚未完全阐明，有研究[15]提示可能与可逆的骨髓抑制有关，也有研究[16]支持与免疫介导的血小板破坏和红细胞生成抑制有关。多项研究[17-18]表明，Lzd的血药浓度与血液毒性存在相关性，Lzd相关性白细胞减少与用药疗程显著相关。建议临床在使用Lzd时应加强血常规监测并进行血药浓度监测。本研究中的32例次血液系统不良反应，均符合严重ADR的评判标准，但14例次未停药，是符合相关指南[10]推荐：若血细胞下降程度较轻，可暂不停药，需加强监测血细胞变化，若发生血细胞持续下降等严重ADR，则需停用Lzd等可疑药物。本研究发现，Lzd所致血液系统不良反应，停药后均可恢复，但血小板降幅大、进展快的严重ADR因其损害重、恢复慢应受到关注，这与文献[19]报道结果一致。

3.3.3 肝损伤 Lzd肝损伤的发生频率目前仍不统一，Lzd药品说明书中“不良反应”项下提示，肝胆异常中“AST、ALT或碱性磷酸酶升高”为常见，“总胆红素升高”为少见，专家共识认为Lzd肝损伤的发生频率为极低[20]或少见[4]，其机制迄今也尚未充分阐明。我院耐药结核病患者应用Lzd所致的3例次肝损伤，关联性评价均为“肯定”，RUCAM因果关系评价均＞8分[20]，2例次严重肝损伤均为用药后丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）急剧升高至＞ 10倍正常值上限，最严重的1例次ADR中，ALT升高至1083 U·L-1，AST升高至854 U·L-1，总胆红素升高至44.42 μmol·L-1。停用所有抗结核药后，予以辅助治疗和血液透析，各项指标均下降，再次应用Lzd，2 d后ALT、AST再次升高，再次停药5周后，肝功能各项指标恢复正常。长时间使用Lzd（＞ 14 d）会增加肝功能损伤的风险[21]，国内外均有Lzd导致严重肝损伤的报道[22-23]，从本研究的3例次肝损伤中可以看出，Lzd导致的肝损伤进展较快且均较严重，可能的原因是应用Lzd时间长，且抗结核治疗往往是多种药物联合应用，其肝损伤的严重程度增加。耐药结核病治疗疗程长，方案中如果包含Lzd，应尽量减少可致肝损伤的药物联合应用，降低重度肝损伤的发生风险，并定期监测肝功能，对有药物性肝损伤高危因素的患者，可预防性使用保肝药物[20,22]。

综上，目前仍无确切证据表明药物可有效预防Lzd等抗结核药物ADR，因此正确判断并及时处理ADR对耐药结核病患者的顺利治疗有积极的意义。临床药师应熟悉Lzd的不良反应，准确掌握处理方法和停药指征，注意掌握对症治疗药物的用药时间，对患者进行Lzd的ADR和注意事项的宣教，避免与类肾上腺素能药物和5-羟色胺类制剂合用，并需警惕严重肝损伤、视神经炎等严重ADR的发生，出现ADR后应积极处理。