卡泊芬净预防和治疗侵袭性真菌病的快速卫生技术评估Δ

李 超，张 田，李 婷，裴艺芳，谭 玲

(北京医院药学部，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究所，北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室(北京医院)，北京 100730)

侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)是指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病[1]。近年来，IFD的发病率急剧升高。一项对我国67家医院重症监护室的多中心、前瞻性、观察性研究结果显示，由念珠菌感染所致IFD的死亡率高达36.6%[2]。目前，IFD的早期诊断以及针对性治疗是困扰临床的一大问题，因此，对于临床上一些疑似真菌感染的高危患者，通常需要临床医师的经验性判断和治疗。如何在经验性治疗IFD过程中选择安全、有效、经济的药物，是医保决策部门及临床各层面决策者需要考虑的问题。目前，临床上用于全身性抗真菌感染的药物包括唑类药物(氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑和泊沙康唑)、多烯类药物(两性霉素B、两性霉素B脂质体)和棘白菌素类药物(卡泊芬净、米卡芬净)。棘白菌素类药物作为全新的抗真菌药，其主要作用机制为干扰真菌细胞壁β-1，3-葡萄糖的合成，从而导致真菌细胞壁渗透性改变，细胞溶解死亡。由于人类细胞不含有细胞壁，因此该类药物对人体的毒性较低，是迄今为止安全性最高的一类抗真菌药。卡泊芬净是我国首个获批上市的棘白菌素类抗真菌药。为了卡泊芬净在临床更加合理的推广应用，以及针对其治疗IFD的证据拓展需求，为各层面的决策者提供证据支持，本研究利用卫生技术评估(health technology assessment，HTA)的方法来综合评价卡泊芬净的有效性、安全性及经济性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

(1)纳入标准：卡泊芬净对比其他阳性药或联合用药预防或治疗侵袭性真菌感染的HTA报告、系统评价/荟萃分析(Meta分析)和药物经济学研究。(2)排除标准：患者人群不是侵袭性真菌感染；不包含卡泊芬净药物的研究；非人体研究；除英文和中文以外的语种文献；不可获得全文的研究；会议摘要及综述。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、the Cochrane Library、EMBase、中国知网、万方数据库和中国生物医学文献数据库等数据库。安全性、有效性的中文检索词为[“卡泊芬净”和“Meta分析或系统评价或HTA报告”]，英文检索词为[“caspofungin”AND“meta analysis/system review”]。经济性的中文检索词为[“卡泊芬净”和“药物经济学/成本效果分析/成本效用分析/成本效益分析/最小成本分析”]，英文检索词为[“caspofungin”AND“cost effectiveness/cost utility/cost benefit/pharmaceutical economics”]。检索时限均为从建库至2020年4月。

1.3 文献筛选与数据提取

由2名研究者独立筛选文献，共同决定纳入的文献，并在此基础上分别提取和整理数据。如遇分歧，通过讨论或咨询第3名研究者解决。按预先设计的资料提取表提取数据，主要内容包括纳入研究的基本特征及研究结果等。

1.4 数据处理

采用定性描述方法，汇总纳入研究的结论，得出研究结果。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

经过初步检索后获得中英文文献438篇；去重后获得文献162篇；阅读题目和摘要，按照纳入、排除标准进行复筛，最终纳入36篇文献[3-38]，其中包含14篇Meta分析[3-16]、22篇药物经济学研究[17-38]。文献筛选流程与结果见图1。

图1 文献筛选流程与结果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 临床有效性

纳入14篇Meta分析[3-16]全部报告了卡泊芬净治疗或预防侵袭性真菌感染的有效性，其中8篇文献认为，卡泊芬净与其他抗真菌药如两性霉素B脂质体、两性霉素B、伊曲康唑及氟康唑等疗效相当；有5篇文献认为，卡泊芬净优于其他类型抗真菌药，如Xu等[5]认为卡泊芬净等棘白菌素类药物比氟康唑、伊曲康唑更能降低真菌感染的发病率。对于经验性和抢先抗侵袭性真菌感染治疗，卡泊芬净的治疗效果优于两性霉素B、伊曲康唑；而对于确诊的侵袭性念珠菌感染，卡泊芬净的疗效优于米卡芬净、两性霉素B以及伊曲康唑。有2篇文献认为，卡泊芬净的疗效在某些条件下弱于其他抗真菌药，如Pechlivanoglou[7]报告泊沙康唑是降低中性粒细胞减少患者发生侵袭性真菌感染风险的最有效的药物，卡泊芬净的作用弱于泊沙康唑；对于已经确诊的侵袭性曲霉菌感染，卡泊芬净的临床疗效劣于伊曲康唑、伏立康唑及米卡芬净[10]。在14篇Meta分析中，有3篇是关于儿童侵袭性真菌(念珠菌)感染的用药分析，其中一项研究认为，对于侵袭性念珠菌感染，卡泊芬净等棘白菌素类药物在儿童中应用的有效性优于氟康唑和(或)两性霉素B；2项研究结果表明，卡泊芬净与两性霉素B/两性霉素B脂质体的疗效相当。纳入的14篇Meta分析的基本特征及结论见表1。

表1 纳入的14篇Meta分析的基本特征及结论Tab 1 Basic characteristics and conclusions of 14 included Meta-analysis

2.3 临床安全性

纳入的14篇Meta分析[3-16]中，有1篇没有报告安全性数据，剩余的13篇文献中，有10篇的研究结果显示，卡泊芬净的安全性优于其他类药物。文献报告的安全性指标主要为全因死亡率、不良反应发生率、临床副作用发生率、实验室副作用发生率以及因严重不良反应而中止治疗的发生率等。有10篇文献的研究结果显示，卡泊芬净的安全性高于两性霉素B或其脂质体。卡泊芬净与唑类药物(氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑)的安全性比较方面，仅有5篇文献报告，结论也是卡泊芬净比唑类药物的安全性高，死亡率低。Pechlivanoglou等[7]报告，泊沙康唑较卡泊芬净等其他药物更能降低全因死亡率，安全性更高。有2篇文献的研究结果显示，卡泊芬净与其他抗真菌药的安全性没有差异。

2.4 经济性

对纳入的22篇卡泊芬净药物经济学评价的文献[17-38]进行分析。从地区分布上来看，欧美发达国家开展的研究较多，其中美国3篇、澳大利亚3篇、欧洲8篇；土耳其也有3项相关研究，我国近5年来开展了5项相关研究。从文献研究时间分析，最早关于卡泊芬净的经济学评价发表于2005年，随后相关的经济学评价研究的数量与地区开始逐渐增多，我国开展相关研究是从2017年开始。从对照药物的选择方面来分析，卡泊芬净通常与临床一线抗真菌药伏立康唑、两性霉素B和氟康唑相比较，而在同类棘白菌素类药物中，主要与米卡芬净做比较。从分析模型上看，文献中所用到的药物经济学评价模型以决策树模型和马科夫模型居多，相应的分析方法包含最小成本分析、成本-效果分析以及成本-效益分析。

由于纳入研究的22篇文献在疾病种类、真菌种类、对照药物以及受试者年龄方面均存在一定的差异，因此其研究结论也存在一定的差异。其中7篇研究针对念珠菌感染，结果显示，与两性霉素B相比，卡泊芬净更为经济。有3篇文献报道了卡泊芬净与同类药物米卡芬净相比，结论差距也比较大，仅有1篇认为卡泊芬净更经济，另外2篇认为米卡芬净更具有经济性。在针对粒细胞缺乏伴发热患者的经验性治疗研究中，卡泊芬净的经济学评价结果较为一致，其成本-效果(效益)要优于两性霉素B脂质体和伏立康唑。针对曲霉菌感染的研究有2篇文献，其分析结果显示，卡泊芬净的经济性逊于伏立康唑。2篇文献报道了在疑似真菌感染的患者中，卡泊芬净的成本-效果要优于两性霉素B脂质体。纳入的22篇药物经济学研究的基本特征见表2。

表2 纳入的22篇药物经济学研究的基本特征Tab 2 Basic characteristics of 22 included pharmacoeconomics studies

3 讨论

IFD诊断困难，死亡率较高，是严重威胁血液科、重症医学科和恶性肿瘤患者生命安全的感染性疾病之一。近年来，随着氟康唑以及两性霉素B等药物在全身性真菌感染治疗中的广泛应用，耐药菌株出现的比例逐渐增高，且安全性也是临床上限制其应用的一个重要因素。卡泊芬净是第一个棘白菌素类抗真菌药，2013年由国家食品药品监督管理总局批准进入我国。据报道，卡泊芬净在对临床最常见的致病真菌——念珠菌仍保持较高的敏感性，敏感率为94.7%[39]。但是其价格相对较高，以及一些不合理用药情况的存在，需警惕卡泊芬净在临床上的应用。

本研究通过检索中文和外文数据库，并对相应的文献数据进行筛选、归纳和分析，对卡泊芬净治疗或者预防IFD的有效性、安全性和经济性进行快速HTA。共纳入Meta分析14篇、药物经济学研究22篇。在临床有效性方面：研究结果显示，>50%(8/14)的文献认为卡泊芬净与其他抗真菌药如两性霉素B脂质体、两性霉素B、伊曲康唑和氟康唑等疗效相当；仅有5篇文献认为卡泊芬净优于其他类抗真菌药，且这些研究分别针对不同的患者人群(造血干细胞移植中预防真菌感染的患者、发热性中性粒细胞减少症的侵袭性真菌感染患者、儿童侵袭性念珠菌感染患者及侵袭性真菌感染患者)。安全性方面：纳入报告了安全性研究的13篇文献中，有10篇文献认为卡泊芬净的安全性优于其他类药物。经济性方面：共纳入22篇关于卡泊芬净的药物经济学研究，其中有12篇文献认为卡泊芬净比其他抗真菌药(两性霉素B、氟康唑和伏立康唑等)更经济，由于在研究视角、研究国家和患者人群方面有差异，各国的研究结论是否适合我国还有待进一步考量；在我国开展的4项药物经济学研究中，仅有1篇文献结果显示对粒细胞缺乏伴发热患者进行的初始经验性抗真菌治疗中，卡泊芬净比伏立康唑更具有成本-效果优势。

综合以上，卡泊芬净在治疗或预防IFD过程中具有良好的安全性；有效性方面不劣于其他抗真菌药；经济性方面，在大多数发达国家(如美国、英国、法国、德国、意大利和澳大利亚等)，卡泊芬净均具有成本-效果优势，在我国开展的药物经济学研究中，仅在粒细胞缺乏伴发热患者的初始经验性抗真菌治疗时,卡泊芬净比伏立康唑更具有成本-效果优势；在预防和治疗侵袭性真菌感染时，氟康唑及米卡芬净均比卡泊芬净更经济。当然，对于卡泊芬净在我国的经济性评价还需要深入开展更多大规模的研究，以支持决策。