醒脑静注射液联合疏血通注射液治疗脑梗死的有效性和安全性的系统评价

彭加兵，严安定，樊宗兵，张 凤，汪龙生，孙 凯

(安徽医科大学附属阜阳医院药剂科，安徽 阜阳 236000)

脑梗死是因脑部血液循环障碍，缺血、缺氧所致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化，而出现相应的神经系统功能缺损[1]。急性脑梗死具有高发病率、高死亡率、高致残率和高复发率的特点，积极的治疗显得尤为重要[2]。脑梗死的常规治疗包括抗凝、降纤、扩容、抗血小板、静脉溶栓和神经保护等[3]。研究结果表明，单独使用醒脑静注射液或疏血通注射液治疗脑梗死具有良好的疗效[4-5]。但尚未见上述2药联合治疗脑梗死有效性和安全性的系统评价，因此，本研究对其进行荟萃分析(Meta分析)，以期为脑梗死的临床合理治疗提供相关循证证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：(1)研究的类型为随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，不限是否采用分配隐藏或盲法，语种仅限中文和英文。(2)研究对象为经头颅磁共振成像或CT检查诊断为脑梗死的患者；年龄、性别均不限。(3)干预措施，研究组患者采用醒脑静注射液联合疏血通注射液治疗，对照组患者采用常规方案、疏血通注射液、疏血通注射液联合小牛血或七叶皂苷钠联合胞二磷胆碱治疗。(4)结局指标包括总有效率、治愈率、死亡率、神经功能缺损评分以及不良反应。

排除标准：(1)非RCT；(2)数据有误或重复发表的文献；(3)研究对象为动物或组织细胞；(4)个案报道或病例数少的文献；(5)同一作者相同研究结果发表在不同杂志的文献。

1.2 文献检索策略

检索中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库(Wanfang)、中国生物医学网(CBM)、PubMed、EMBase、Cochrane图书馆和Web of Science数据库，检索词包括“醒脑静(Xingnaojing injection)”“疏血通(Shuxuetong injection)”“脑梗死(cerebral infarction)”或“脑梗塞(cerebral infarction)”或“缺血性脑卒中(cerebral ischemic stroke)”，采用主题词与自由词结合方式检索，检索时限均为从建库至2020年10月，查找含醒脑静注射液联合疏血通注射液治疗脑梗死的文献。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价

由2名研究者分别按照纳入与排除标准筛选文献和提取资料，如遇分歧，双方协商解决。提取的资料包括第一作者姓名、发表年份、病例数、干预措施、疗程及结局指标等。由2名研究者分别对纳入的RCT进行质量评价，包括随机序列生成、分配隐藏、所有研究参与者和人员采用盲法、结果评估采用盲法、不完整的结果数据、选择性报告以及其他偏倚等方面。

1.4 统计学方法

数据分析采用RevMan 5.3统计软件。对纳入文献进行异质性分析，当P>0.1且I2<50%时，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，采用随机效应模型。汇总结果采用比值比(OR)、均数差(MD)和95%置信区间(CI)描述。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

通过检索各数据库，共获得73篇文献；排除重复和不相关文献后初步纳入10篇文献。阅读全文后，排除重复发表和不符合标准的文献，最终纳入9篇中文文献[6-14]，见图1。

图1 文献筛选流程与结果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 纳入文献的基本特征

9篇文献[6-14]共涉及706例患者，其中研究组患者353例，对照组患者353例；所有RCT均为平行设计，基线差异无统计学意义，见表1。

2.3 纳入文献的质量评价

纳入文献的质量评价结果显示：(1)随机序列生成均未描述具体方案；(2)所有研究均未描述分配隐蔽；(3)参与者和实施者均未提及盲法；(4)结局评价均未描述盲法；(5)数据完整性均未描述；(6)选择性报告均未描述；(7)其他偏倚均未描述，见图2。

图2 纳入文献的偏倚风险图Fig 2 Risk of bias of included literature

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率：9篇文献[6-14]报告了总有效率，异质性检验结果显示，P=0.94，I2=0%，表明各研究间具有同质性，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，研究组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(OR=3.96，95%CI=2.51～6.26，P<0.000 01)，见图3。

图3 两组患者总有效率比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis of comparison of total effective rate between two groups

表 1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.4.2 治愈率：9篇文献[6-14]报告了治愈率，异质性检验结果显示，P=0.74，I2=0%，表明各研究间不存在异质性，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，研究组患者的治愈率明显高于对照组，差异有统计学意义(OR=2.20，95%CI=1.58～3.07，P<0.000 01)，见图4。

图4 两组患者治愈率比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis of comparison of cure rate between two groups

2.4.3 死亡率：5篇文献[6，8-10，12]报告了死亡情况，异质性检验结果显示，P=0.73，I2=0%，表明各研究间不存在异质性，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，研究组患者的死亡率明显低于对照组，差异有统计学意义(OR=0.28，95%CI=0.09～0.89，P=0.03)，见图5。

图5 两组患者死亡率比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis of comparison of mortality rate between two groups

2.4.4 神经功能缺损评分：3篇文献[8，13-14]报告了神经功能缺损评分，异质性检验结果显示，P=0.25，I2=28%，表明各研究间不存在异质性，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，研究组患者的神经功能缺损评分明显优于对照组，差异有统计学意义(MD=-4.45，95%CI=-4.85～-4.05，P<0.000 01)，见图6。

图6 两组患者神经功能缺损评分比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis of comparison of neurological deficit score between two groups

2.4.5 不良反应：纳入的9篇文献中，1篇文献未提及不良反应，2篇文献提及未见明显不良反应，4篇文献提及未发生不良反应，1篇文献提及研究组患者未出现多于对照组患者的不良反应；仅1篇文献[10]报告了不良反应计量数据，主要为恶心、呕吐和腹泻，经对症处理后均好转，Meta分析结果显示，两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P=0.24)，见图7。

图7 两组患者不良反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 7 Meta-analysis of comparison of adverse drug reactions between two groups

3 讨论

醒脑静注射液为一种水溶性中药注射剂，主要由麝香、冰片、栀子及郁金组成，具有清热解毒、凉血活血、开窍醒脑的功效[15]。现代药理学研究结果显示，醒脑静注射液能够抑制炎症介质的产生，清除自由基，减轻脑水肿、改善脑循环、保护脑细胞，缩小梗死面积[16]。另外，醒脑静注射液能抗血小板聚集，增加脑部微循环，改善脑部供血不足[17]。疏血通注射液是一种具有通经活络、活血化瘀效用的现代中药注射剂，由水蛭和地龙组成[18]。现代药物研究结果发现，水蛭中的水蛭素能抗血液凝固、抗血小板聚集以及溶解凝血酶所致的血栓[19]。因此，水蛭素既能抗血栓形成，又能够溶栓。地龙具有较强的纤溶、溶栓和抗凝作用[20]。疏血通注射液并非简单地将两药合用，而是通过科学的提取和配伍，以最大程度保留原药的有效成分。

醒脑静注射液和疏血通注射液以不同的机制对脑梗死均有良好的治疗作用，联合应用使两者治疗脑梗死的优势进行互补，从而恢复脑梗死缺血区的神经细胞功能，减轻神经功能损伤程度。基于纳入的9个RCT，Meta分析结果表明：(1)在治疗脑梗死总有效率和治愈率方面，醒脑静注射液联合疏血通注射液治疗优于对照组方案；(2)醒脑静注射液联合疏血通注射液治疗脑梗死的死亡率低于对照组方案；(3)在改善脑梗死患者神经功能缺损方面，醒脑静注射液联合疏血通注射液治疗优于对照组方案；(4)在药品不良反应方面，醒脑静注射液联合疏血通注射液与对照组方案相似。

根据分析结果，醒脑静注射液联合疏血通注射液治疗脑梗死有很好的疗效，未出现严重的不良反应，说明治疗脑梗死时，醒脑静注射液联合疏血通注射液可能是一种很好的选择。但由于纳入研究的质量普遍不高，醒脑静注射液联合疏血通注射液治疗脑梗死的临床研究方法有待提高，应开展更多高质量的随机、双盲对照研究，进一步验证醒脑静注射液联合疏血通注射液治疗脑梗死的疗效和安全。