Ⅰ型单纯疱疹病毒感染危险因素的Meta分析

冯骁，徐兴丽，李琦涵

中国医学科学院北京协和医学院医学生物学研究所，云南昆明650118

HSV-1可引起口唇和生殖器感染，大多数HSV-1感染无症状，但当出现症状时，该症状主要由感染部位的溃疡性病变组成。HSV-1感染可终生存在于宿主体内，并具有潜伏期和亚临床反应以及病毒脱落的特点［1］。HSV-1高度流行，全球约有3.79亿0～49岁人群感染了HSV-1，其血清感染率为67%，另外高达70%的生殖器HSV-1感染未被检测到［2］。因此控制HSV-1感染具有公共卫生意义。流行病学研究对于了解人群中HSV-1感染的方式和分布至关重要。国内现有的HSV-1流行病学资料不足，因此，本研究对全球12个国家的20项HSV-1新发感染及危险因素相关研究结果进行汇总和定量综合分析，以期对我国HSV-1的流行病学研究及防御控制提供参考。

1 材料与方法

1.1 文献检索 中文数据来源于中国知网、万方数据库等。检索方式：单纯疱疹病毒Ⅰ型或HSV-1或单纯疱疹病毒1型或Ⅰ型单纯疱疹病毒或性传播疾病，及其感染率或患病率或影响因素或危险因素。英文数据库包括Pubmed、ResearchGate、BioMed Central、NCBI等。检索方式：herpes simplex virus type 1 or HSV-1 and risk factor or influencing factor or infection or prevalence。中英文文献检索均辅以引文追溯、手工查找，避免遗漏重要历史文献。数据收集起始时间为1980—2018年。

1.2 文献纳入和排除标准 纳入标准：HSV-1感染率或危险因素的横断面、病例对照和队列研究；检测的样本为血清；有效样本量≥50；提供的数据明确或可进一步计算得到；有研究开展年限和文章发表时间。排除标准：重复发表文献；HSV未分型；研究生物学机制；HSV-1相关综述；检测方法含糊不清；研究信息不完整或不清楚；样本数量＜50；检测结果不合逻辑。

1.3 文献质量评价 采用NOS量表对纳入文献进行质量评分。2名研究者就评价结果进行讨论并形成共识，若有异议与第3名研究者商榷，最终删除质量较差（得分＜6分）文献。

1.4 数据提取 由2名研究者独自阅读文献标题和摘要，剔除明显不符合纳入标准的文献，对可能符合的文献阅读全文后决定是否纳入。而后2名研究者就纳入的结果进行讨论，若有异议与第3名研究者商榷。资料提取的内容包括：文献序号、数据收集年份、调查国家、调查对象、样本量、NOS评分，最终形成正式的文献提取表（表1）。选择至少有4篇以上的文献筛选危险因素，本研究纳入的危险因素包括：性别、年龄、HSV-2、初次性交年龄、受教育程度、收入情况等。

1.5 统计学分析 利用Review Manager 5.3分析软件，对性别、年龄、HSV-2、初次性交年龄、受教育程度、收入情况等因素因素进行Mantel-Haenszel法二分类变量的Meta分析。①对所纳入的各个研究结果进行异质性分析。若Q检验计算的P＜0.1，I2＞50%，数据之间有异质性，选择随机效应模型进行Meta分析。若Q检验计算的P≥0.1，I2≤50%，数据之间无异质性，选择固定效应模型进行Meta分析。②效应量合并统计分析。采用Z检验，若P≥0.05，多个研究的合并效应量无统计学意义。若P＜0.05，多个研究的合并效应量有统计学意义。③发表偏倚分析。通过Review Manager 5.3绘制漏斗图进行发表偏倚分析，若漏斗图分布不均匀，则认为存在发表偏倚。若漏斗图分布均匀，则认为不存在发表偏倚。④进行敏感性分析。通过变换固定效应模型和随机效应模型进行OR值比较，若2次结果接近则表示其结果的稳定。

表1 纳入文献的基本情况Tab.1 Basic information of literatures included

2 结果

2.1 纳入文献情况 初步检索获得相关文献569篇，剔除重复文献后共检索出498篇，重复文献71篇；按照制定的文献纳入标准，通过阅读标题、摘要等方式排除综述、HSV未分型、研究生物学机制等文献445篇，初步纳入文献53篇；进一步阅读全文，排除检测样本来源不一致、研究信息不完整或不清楚及样本数量＜50、检测结果不合逻辑的文献33篇；最终纳入文献［3-22］，共20篇。

2.2Meta分析结果 对所纳入文献进行异质性检验，性别（图1）、年龄（图2）、初次性交年龄（图3）等因素所纳入的文献间不存在异质性（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效应模型进行合并分析。HSV-2感染情况（图4）、受教育程度（图5）、收入（图6）等因素所纳入的文献间存在异质性（P＜0.1，I2＞50%），采用随机效应模型进行合并分析。效应量合并结果见表2，女性HSV-1感染风险为男性的1.33倍，年龄超过40岁人群HSV-1感染风险为40岁以下人群的2.99倍，初次性交年龄偏小的人群也更易感染HSV-1（OR=1.22，95%CI：1.09～1.36），受教育程度较低人群HSV-1感染风险为受教育程度较高人群的1.68倍，收入偏低人群HSV-1感染风险为收入较高人群的2.25倍。但既往HSV-2的感染与HSV-1的新发感染无关（OR=0.96，95%CI：0.84～1.11，P＞0.5）。

2.3 发表偏倚 对6种影响因素采用漏斗图检测的方法进行发表偏倚分析，其中初次性交年龄、收入、年龄等危险因素的漏斗图形不对称，认为存在发表偏倚，其他研究因素漏斗图对称，认为不存在发表偏倚。

2.4 敏感性分析 对6种影响因素分别采用固定效应模型和随机效应模型进行合并效应量分析，这6种影响因素的合并OR值的结果基本稳定，见表3。

图1 性别影响HSV-1感染的Meta分析森林图Fig.1 Forest map of meta-analysis of gender affecting HSV-1 infection

图2 年龄影响HSV-1感染的Meta分析森林图Fig.2 Forest map of meta-analysis of age affecting HSV-1 infection

图3 初次性交年龄影响HSV-1感染的Meta分析森林图Fig.3 Forest map of meta-analysis of age of first sexual intercourse affecting HSV-1 infection

图4 既往HSV-2感染影响HSV-1感染的Meta分析森林图Fig.4 Forest map of meta-analysis of previous HSV-2 infection affecting HSV-1 infection

图5 受教育程度影响HSV-1感染的Meta分析森林图Fig.5 Forest map of meta-analysis of educational level affecting HSV-1 infection

图6 收入影响HSV-1感染的Meta分析森林图Fig.6 Forest map of meta-analysis of income affecting HSV-1 infection

表2 Meta分析结果汇总Tab.2 Summary of result of meta-analysis

表3 固定效应模型和随机效应模型合并OR值比较Tab.3 Comparison of OR values of fixed effect model and random effect model

3 讨论

地理和社会经济多样性导致了不同人群和地区之间HSV-1流行的差异，这些流行病学资料不仅提供了重点防御方向和策略，也对HSV-1的致病机理提供研究导向。但目前对于HSV-1的流行病学研究大多限于到医院门诊就诊的人群。并且，HSV-1感染通常是无症状的，对于一些特殊人群如孕妇，不建议对其进行常规HSV筛查［21］，以上均导致了现有的HSV-1流行病学资料不足。加之各项研究对HSV-1阳性率的检测方法、检测人群、检测地域不同，均会使流行病结果出现偏倚。因此，本研究对世界各地不同地区、不同人群的社会人口学情况（包括性别、年龄、婚姻、教育程度、收入情况等）、性行为（包括安全套的使用情况、性伴数量和性伴的性病情况、第1次性交年龄等）、既往病史采集（包括婚外性接触史、既往性病史、生殖器水疱溃疡史及妇科病史等）和日常生活习惯（吸烟、饮酒等）等研究进行汇总分析，以期在去掉偏倚的条件下，从中找到HSV-1感染的危险因素，从而对各地区、各人群提供防御参考。

在漏斗图检验中，初次性交年龄、收入、年龄等危险因素的漏斗图形不对称，认为存在发表偏倚。这可能与纳入文献的数量少有关，但目前关于HSV-1的流行病学特征的调查有限，因此，此汇总结果具有代表性和说服力。

以往多项研究均表示女性更易感染HSV-1，包括美国、德国在内的多项研究［9，19］。还有一些研究指向相反的结论［12-13］。而伊朗的一项研究表明，性别与HSV-1血清阳性率之间无显著相关性［3］。本研究汇总多项研究的Meta分析结果显示，性别是HSV-1感染的影响因素，女性HSV-1感染风险为男性1.33倍，这可能由于女性对生殖器传播的生物学敏感性更高［23］。因此，有必要将重点放在女性人群的预防工作和教育上。

在美国西雅图社区门诊就诊者中随机取样，认为年龄是HSV-1感染的独立危险因素［4］。本研究的Meta汇总结果显示，年龄超过40岁人群HSV-1感染风险为40岁以下人群的2.99倍，可能是随着年龄的增长，与HSV-1在性活动等方面的累积暴露有关［24］。

由于HSV-1和HSV-2在抗原上的相似性，有研究认为既往感染其中的一种会为另一种提供保护［25］。并且有研究证明，与具有抗HSV-1抗体的受试者相比，缺乏HSV-1抗体的受试者出现症状性HSV-2感染的可能性几乎高3倍［26］。但也有报道证明两者之间不存在相互保护的效果［27］。本研究的汇总结果显示，各研究的合并效应量无统计学意义（P=0.58）。提示既往的HSV-2感染与HSV-1的后期感染无关。鉴于此项研究可能会对HSV的机制研究提供指导，建议扩大样本量继续展开研究，或者国内外应开展HSV与相关疾病关系的流行病学系统调查。

一项针对学生群体的研究表明，曾经发生过性行为的学生感染HSV-1的可能性是原来的2倍，性传播似乎是该人群中HSV-1传播的原因［3］。瑞典一项针对少女的研究也报告了有性交经历的女性中HSV-1的患病率较高［20］。另外，一些在成年人中的研究表明，性活跃的成年人中HSV-1感染阳性率相对较高［28］。本研究表明，初次性交时年龄偏小的人群更易出现HSV-1血清阳性，此研究也侧面证实了HSV-1的感染与性活动有关。因此，我们要加强相关性知识的科普、宣传，以期提高自我防御意识，掌握相关预防方法。

教育在预防感染中起着重要作用。一般情况下受教育越多的人群掌握预防感染的方法和意识越高。几乎所有的研究均给出一致的结果，包括本研究纳入的文献［4，6，9，19］。但各研究中，教育与HSV-1感染的相关程度却各有不同。本研究纳入了以上结果进行分析，表明受教育程度较低人群感染HSV-1的危险性是受教育程度较高人群的1.68倍。值得注意的是，文献［9］是本研究的异质性来源，这可能与样本含量及各研究的基线水平不同有关。提示之后仍需不断关注相关研究，提高纳入文献质量。当去除此项研究后，发现对本研究的结果影响不大，最终决定纳入此文献。

本研究对涉及收入水平与HSV-1感染风险的研究进行Meta分析。结果显示，低收入人群感染HSV-1的风险显著高于高收入人群（OR=2.25，95%CI：1.38～3.66）。这一结果不仅可直接反应收入与HSV-1感染风险的关系，还可间接提示其他的一些危险因素导致HSV-1高风险感染的原因：①父母的收入较低更易导致孩子较低的教育水平，进而加大感染病毒的风险；②低收入可能导致在拥挤环境下生活的人群更易感染病毒［21］；③一些发达国家和地区的HSV-1阳性率要低于发展中国家或贫困国家。

以上各危险因素间可能存在各种逻辑上的联系，这些联系表明，不同危险因素可能导致了相似的HSV-1感染风险。因此，应展开逻辑更严谨的调查方式，科学地研究其流行病学特点，为国家防御、社会防御、人群防御提供科学的指南。随着临床试验和抗病毒治疗中几种HSV-1候选疫苗的出现，更加需要对不同人群中HSV-1的流行病学有清晰了解，以期制定出最有效、最适当的预防和控制策略。