子宫内膜增生患者IVF-ET的妊娠结局分析

范亚珍，张印峰，罗海宁*

(1.天津医科大学研究生院，天津 300070；2.天津市中心妇产科医院，天津 300100)

子宫内膜增生是因子宫内膜长期受到雌激素刺激而缺少孕激素拮抗、呈持续增生的一种疾病。对于伴有子宫内膜增生的不孕女性，建议首选药物治疗，在内膜完全逆转后尽快接受辅助生殖技术(ART)助孕治疗[1-2]。而在药物治疗过程中反复刮宫和大量孕激素的使用是否会导致子宫内膜容受性下降、是否会降低妊娠率以及助孕过程中雌激素升高是否会导致子宫内膜病变复发或/和恶化尚无定论。针对以上问题，现对天津市中心妇产科医院生殖中心不孕症合并子宫内膜增生患者药物治疗后行IVF-ET治疗的临床资料进行回顾性分析，以期探讨子宫内膜增生对助孕治疗妊娠结局的影响。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2014年6月至2019年6月于天津市中心妇产科医院因不孕症行IVF-ET助孕患者的临床资料。根据诊刮病理检查结果判断是否患有子宫内膜增生，不伴有子宫内膜增生(分泌期子宫内膜、增殖期子宫内膜或其他无异常改变的子宫内膜)的患者为对照组(A组)，伴有子宫内膜增生的患者为子宫内膜增生组(B组)。

纳入标准：(1)年龄≤40岁；(2)有强烈生育要求；(3)所有患者均经诊刮病理检查；(4)子宫内膜增生患者经药物治疗病理证实完全缓解后接受IVF治疗。排除标准：(1)男方因素所致的不孕；(2)夫妻双方染色体异常；(3)甲状腺疾病；(4)合并存在子宫畸形、剖宫产史及其他内膜疾病(如子宫内膜息肉、内膜结核病史等)者。

本研究共纳入833例患者，其中A组755例、B组78例，使用倾向评分匹配(Propensity score matching，PSM)的方法均衡组间变量，得到组间协变量均衡的样本各52例，观察患者行IVF-ET的结局。根据患者子宫内膜增生的病理类型不同将B组又分为子宫内膜增生不伴不典型增生组(B1组，55例)和子宫内膜增生伴有不典型增生组(B2组，23例)，随访至2020年6月，分析不同类型子宫内膜增生患者的1～6年的复发率。

二、匹配基线资料

为了避免A组与B组基线资料的不同对妊娠结局造成偏倚，使用PSM对基线资料进行匹配，包括：患者年龄、不孕年限、体重指数(BMI)、基础FSH(bFSH)、基础LH(bLH)、基础E2(bE2)、基础睾酮(bT)、基础孕酮(bP)、基础催乳素(bPRL)、获卵数、HCG日子宫内膜厚度等。

三、治疗方案

1.子宫内膜逆转治疗方案：经病理证实的子宫内膜增生患者，口服甲地孕酮(青岛国海生物制药)160 mg/d或甲羟孕酮(浙江仙琚制药)250 mg/d，用药3个月后经宫腔镜复诊，根据子宫内膜病理结果评价疗效，达到完全缓解后转入生殖中心继续治疗。IVF-ET后未孕患者及妊娠患者产后均定期复查。

2.疗效判断标准：(1)完全缓解：治疗后病理检查结果为分泌期子宫内膜、增殖期子宫内膜或其他无异常增生性改变的子宫内膜；(2)部分缓解：指病变残留伴有子宫内膜腺体的退行性改变或萎缩；(3)疾病稳定：治疗后病理检查结果与治疗前相同；(4)疾病进展：治疗后病理检查结果提示病变重于治疗前；(5)疾病复发:治疗获得完全缓解后在随访过程中病理再次提示子宫内膜增生。

3.辅助生殖助孕治疗方案：促排卵、常规IVF或卵胞浆内单精子注射(ICSI)、胚胎培养及移植等均按本中心常规进行。(1)短效长方案：前一周期的黄体中期开始给予促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)达必佳(醋酸曲普瑞林注射液，辉凌，德国，0.05 mg/d)或达菲林(注射用醋酸曲普瑞林，博福益普生，法国，0.1 mg/d)，用药14～21 d，于月经周期的第2～3天返回本中心检测激素，达到降调标准(LH<5 U/L、E2≤183 pmol/L、子宫内膜厚度≤5 mm)后给予Gn促排卵，用药5 d后阴道B超监测卵泡发育情况，综合卵泡生长速度及血清激素水平调整Gn种类及剂量。当B超提示双侧卵巢内有3个以上卵泡直径达到17 mm或2个以上卵泡直径达到18 mm时予HCG(珠海丽珠制药)4 000～10 000 U肌肉注射诱导卵泡成熟。(2)拮抗剂方案：月经周期第2～3天使用Gn促排卵，连续4～6 d后，当主导卵泡直径≥12～14 mm加用GnRH拮抗剂(GnRH-ant，西曲瑞克或加尼瑞克，默克，美国)，每日皮下注射1支至HCG日。期间，阴道B超监测卵泡发育情况，综合卵泡生长速度及血清激素水平调整Gn种类及剂量。当B超提示双侧卵巢内有3个以上卵泡直径达到17 mm或2个以上卵泡直径达到18 mm时予HCG 4 000～10 000 U肌肉注射或GnRH-a 0.2 mg皮下注射诱导卵泡成熟。上述方案均于扳机后36 h经阴道超声引导下取卵，取卵后3 d行新鲜胚胎移植第3天(D3)卵裂期胚胎至少1枚。

内膜准备采用自然周期和激素替代方案。(1)自然周期：根据患者月经周期长短安排首次B超观察卵泡的时间，监测至优势卵泡自然消失，2 d后行冻融胚胎移植(FET)，移植至少1枚冻融D3卵裂期胚胎；(2)激素替代方案：从患者月经周期第3～5天开始每日应用戊酸雌二醇(补佳乐，拜耳，德国)2～8 mg约12 d，B超监测至内膜厚度≥8 mm时加用黄体酮注射液(浙江仙琚制药)，连续使用5 d，于肌肉注射黄体酮第6天行FET，移植至少1枚冻融D3卵裂期胚胎。移植后14 d检测血HCG>25 U/L为HCG阳性，移植后28 d经阴道B超检查见孕囊为临床妊娠。

四、观察指标

匹配后比较两组患者的累积妊娠率、累积活产率、早期流产率、晚期流产率、妊娠期并发症发生率、早产率及新生儿体重。其中，累积妊娠率=临床妊娠的患者数/进入刺激周期的患者数×100%；累积活产率=获得活产的患者数/进入刺激周期的患者数×100%。

五、统计学分析

结 果

一、一般情况

本研究共纳入833例患者，其中A组755例、B组78例，匹配后每组各52例。匹配前纳入患者取卵年龄25～40岁，平均取卵年龄(30.99±3.26)岁；不孕年限1～17年，平均不孕年限(4.35±2.70)年；BMI 15.9～37.0 kg/m2，平均BMI(22.76±3.21)kg/m2。匹配后入组患者取卵年龄25～40岁，平均取卵年龄(32.20±3.53)岁；不孕年限1～17年，平均不孕年限(5.48±3.46)年；BMI 17.2～33.2 kg/m2，平均BMI(24.05±3.57)kg/m2。

匹配前两组患者的取卵年龄、BMI、不孕年限、原发性不孕比例、合并多囊卵巢综合征(PCOS)比例、bE2水平比较均具有统计学差异(P<0.05)，而bFSH、bLH、bT、bP、bPRL水平、获卵数及HCG日内膜厚度比较均无显著性差异(P>0.05)。匹配后两组患者的bE2水平具有统计学差异(P<0.05)，其余各项指标均无显著性差异(P>0.05)(表1)。

表1 两组患者一般情况比较[(-±s)，%]

二、助孕结局

匹配前两组患者的晚期流产率有统计学差异(P<0.05)，而累积妊娠率、累积活产率、早期流产率、孕期并发症发生率、早产率及新生儿体重均无显著性差异(P>0.05)。匹配后两组患者的各项妊娠结局指标均无统计学差异(P>0.05)(表2)。

表2 两组患者妊娠结局比较[(-±s)，%]

Logistic回归分析显示累积妊娠率与患者取卵年龄[P=0.005，OR=0.789，95%CI(0.670，0.930)]及获卵数[P=0.024，OR=1.078，95%CI(1.010，1.150)]有关(表3)。

表3 累积妊娠率Logistic回归分析

三、疾病复发

B1组患者1～6年复发率为5.5%，B2组患者1～6年复发率为21.7%，两组比较差异有统计学意义(P=0.016)。两亚组取卵年龄、BMI、不孕年限、原发性不孕比例、合并PCOS比例、bFSH、bLH、bT、bP、bPRL、bE2、获卵数及HCG日子宫内膜厚度比较均无显著性差异(P>0.05)(表4)。

Logistic回归分析显示复发与病理类型有关[P=0.018，OR=0.101，95%CI(0.015，0.680)](表5)，子宫内膜不典型增生组(B2组)的复发率显著高于不伴不典型增生组(B1组)。在复发的8例患者中，3例来自B1组，5例来自B2组；B1组复发的3例患者，保守治疗至复发的时间分别为18、20、21个月，复发后病理均为不伴不典型增生；B2组复发的5例患者，保守治疗成功后至复发的时间分别为10、19、43、43、49个月，复发后病理2例为不典型增生，3例为不伴不典型增生。

表4 子宫内膜增生两亚组患者一般情况及复发率比较 [(-±s)，%]

表5 复发率Logistic回归分析

讨 论

一、患者临床特点

子宫内膜增生与长期雌激素刺激而无定期孕激素的保护有关，相关的危险因素有：吸烟、不孕、持续性无排卵、肥胖、月经不调、PCOS和代谢综合症[3-4]。在本项研究中，匹配后子宫内膜增生组(B组)患者的bE2水平仍显著高于对照组(A组)，说明基础雌激素水平过高是子宫内膜增生的危险因素；不孕年限、原发性不孕及是否伴有PCOS两组间比较虽无统计学差异但有增高的趋势，提示这些也可能是子宫内膜增生的高危因素。因此，对于不孕症伴有以上高危因素的患者在助孕过程中应更加重视对其内膜的检查，以便早发现、早治疗。

二、子宫内膜增生药物治疗缓解后IVF-ET治疗效果

在本项研究中，匹配后B组的早期流产率为6.5%，晚期流产率为8.0%，累积妊娠率为59.6%，累积活产率为44.2%，与匹配后A组相比均无统计学差异(P>0.05)。Logistic回归分析显示，累积妊娠率与患者BMI、合并PCOS、原发性不孕病史、bE2水平、子宫内膜厚度无关，与患者取卵年龄及获卵数有关(P<0.05)，提示随着患者年龄增加及卵巢储备功能下降，子宫内膜增生药物治疗后IVF-ET累积妊娠率会随之下降。关于子宫内膜增生药物治疗后影响妊娠的相关因素，Inoue等[5]认为影响子宫内膜增生药物治疗后妊娠结局的相关因素有：疾病是否复发、排卵期子宫内膜厚度、妊娠年龄。Zhou等[6]认为子宫内膜增生药物治疗后行ART的患者更有可能怀孕，与病理类型、BMI、是否伴有PCOS无关。纳入本研究的患者，均为助孕过程中发现子宫内膜增生，经药物治疗内膜完全缓解后即行IVF-ET治疗，故未研究这类患者ART妊娠与自然受孕相比对妊娠结局的影响。Koskas等[7]通过meta分析认为年龄、既往不孕病史、肥胖均与妊娠率无关；而Gonthier等[8]认为子宫内膜增生药物治疗后BMI≥30 kg/m2的患者妊娠率明显低于BMI<30 kg/的患者。但以上研究均为样本量相对较小的回顾性研究，尚需高质量前瞻性多中心研究进一步明确子宫内膜增生药物治疗后妊娠结局的影响因素。

三、影响子宫内膜增生复发的相关因素

对于影响子宫内膜增生复发的相关因素目前尚无统一的意见。本研究中，伴有不典型增生组(B2组)复发率为21.7%，显著高于不伴不典型增生组(B1组)(P<0.05)，与Gallos等[9-10]的报道一致。Logistic回归分析显示，年龄、不孕年限、原发性不孕、合并PCOS与复发均无关，复发仅与病理类型有关(P<0.05)。Ohyagi-Hara等[11]亦认为复发与病理类型有关；但Chen等[12]认为复发与年龄、BMI、疾病完全缓解所需的时间有关，而与疾病类型无关，这种结果的差异可能是由于纳入研究的群体不同。何翊姣等[13]认为，影响子宫内膜药物治疗后复发的因素有孕激素治疗的持续时间、孕激素治疗后的维持、超重、年龄、雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)的表达及高胰岛素水平。

BMI是否会影响复发尚有争议，目前国内以BMI≥25 kg/m2定义为超重，BMI介于30.0～34.9 kg/m2为肥胖。有研究认为，BMI是影响孕激素治疗完全缓解及复发的因素；Park等[14]和Renehan等[15]报道称BMI≥25 kg/m2使孕激素保守治疗效果差且易复发；Yang等[16]认为BMI≥30 kg/m2是疾病复发的唯一危险因素，因为在肥胖患者中内源性雌激素过多将会拮抗孕激素治疗的活性；但Gonthier等[8]研究表明BMI≥30 kg/m2与BMI<30 kg/m2的患者有相似的复发率。在本项研究中8例复发的患者中有6例患者的BMI>25 kg/m2，提示BMI可能是疾病复发的危险因素。

此外，子宫内膜增生是由于长期暴露于雌激素而无孕激素保护所致，因此，助孕过程中促排卵药物的使用导致雌激素升高是否会增加患者的复发风险？Park等[17]和Ichinose等[18]的研究表明，助孕过程中雌激素的升高是一过性的，不会增加疾病复发。本研究复发的患者中，使用拮抗剂方案和短效长方案的比例相等，表明不同促排方案的使用可能不是影响复发的因素。

四、子宫内膜增生药物治疗后的新生儿结局及孕期并发症的发生情况

目前，以“子宫内膜增生(endometrial hyperplasia)”、“药物治疗(drug conservative therapy)”、“妊娠期并发症(pregnancy complication)”等为关键词在万方医学网、中国知网、PubMed均未检索到相关文献。本研究结果表明，与A组相比，B组孕期并发症的发生率和新生儿体重均无统计学差异，提示子宫内膜增生药物治疗后不会增加不良妊娠的风险。但本研究可能会受到小样本回顾性研究局限性的影响，因此，关于子宫内膜增生药物治疗后孕期并发症的发生率和新生儿结局有待于进一步积累样本量进行前瞻性研究。

综上，本研究通过对病历资料进行回顾性分析发现，子宫内膜增生患者经过积极的药物治疗不会明显降低其累积妊娠率和累积活产率，且不会增加不良妊娠的风险，但随着年龄增加及卵巢储备功能下降，累积妊娠率明显下降。药物治疗只是为助孕治疗提供一个相对安全的时间窗口，为保证该类患者助孕治疗的成功率及延缓疾病复发或进展的时间，药物治疗后应积极行助孕治疗。对于伴有肥胖、多囊卵巢、稀发排卵等高危因素的患者，助孕过程中应更加关注其内膜情况，以便及早发现尽早干预。