非PCOS卵巢高反应患者鲜胚移植或冻融胚胎移植成本效益分析

李艳辉，方雨晴，张寒珂，刘琳，高颖

(华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科，武汉 430022)

辅助生殖技术中，卵巢高反应者是指对促排卵药物过度敏感，导致过多的卵泡生长、过高的雌激素水平和显著升高的卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生风险的一类患者[1]。卵巢高反应的诊断国内外尚缺乏统一标准，多数研究以获卵数>15枚[2]，或扳机日雌二醇(E2)水平>11 010 pmol/L，或AMH>5 ng/ml[3]作为筛选指标。卵巢高反应者总体预后良好，但该类患者在卵巢刺激或鲜胚移植妊娠后有发生严重OHSS的高度风险[4]，因此临床上在鲜胚移植或冻融胚胎移植(FET)、促性腺激素(Gn)启动剂量、扳机时机等的抉择上有时候会非常棘手。

卵巢高反应者选择FET可有效降低OHSS的发生风险[5-6]，并可能有助于提高胚胎种植率和活产率[5-8]。但相比鲜胚移植，FET患者需要额外的就诊和监测、子宫内膜的准备、胚胎冷冻和复苏等。这些额外的成本如何影响卵巢高反应患者对FET的选择，目前少有研究报道。本研究通过回顾性分析非PCOS卵巢高反应患者(临床上这部分患者更有可能进行鲜胚移植)的临床资料，对比分析该类患者行鲜胚移植或FET的成本效益，以期为临床上更好地诊治这类患者提供依据。

资料与方法

一、研究对象

选择2015年1月1日至2019年6月30日在华中科技大学同济医学院附属协和医院生殖中心进行IVF/ICSI-ET治疗，且病历资料完整的病例为研究对象。纳入标准：(1)获卵数>15枚或扳机日E2>11 010 pmol/L[9]；(2)年龄21～35岁，月经周期21～35 d，体重指数(BMI)18.5～23.9 kg/m2，不孕年限≥1年，第2天或第3天血清FSH水平为1～10 U/L，总睾酮、催乳素、促甲状腺激素在正常范围内；(3)采用黄体期标准长方案，且为第1次行IVF/ICSI-ET治疗者。排除标准：(1)PCOS患者(按2018年中国PCOS指南诊断[10]；(2)有习惯性流产病史；(3)Ⅲ～Ⅳ期子宫内膜异位症；(4)宫腔镜检查提示存在宫腔粘连、纵膈子宫、单角子宫或双子宫者；(5)合并影响宫腔形态的子宫肌瘤、子宫腺肌症等。

本研究共纳入非PCOS卵巢高反应患者1 622例，并根据其移植方式分为鲜胚移植组(514例)和FET组(1 108例)。

二、研究方法

1.卵巢刺激方案：纳入的患者均采用黄体期标准长方案。于前一月经周期的黄体中期开始注射醋酸曲普瑞林注射液(达必佳，辉凌公司，德国)0.05 mg/d进行降调节。达到降调节标准后，注射用重组人FSH(rFSH，果纳芬，默克雪兰诺，瑞士)150～225 U启动，并根据患者的反应性进行调整。当双侧卵巢≥2～3个卵泡直径>17 mm时，于当晚20时左右注射人绒毛膜促性腺激素(HCG，珠海丽珠医药)10 000 U促卵泡成熟；34～36 h后B超引导下经阴道取卵。依据男方精液情况行IVF或ICSI受精，其中IVF受精后3～5 h早期观察极体排出情况，判定受精与否，必要时行早期补救ICSI。体外培养的第3天或第5、6天选择形态评分最佳的1～2枚胚胎或囊胚移植。对获卵数>20枚、扳机日E2>18 350 pmol/L，或有OHSS高度风险或已发生OHSS者行全胚冷冻。

2.子宫内膜准备：FET周期的子宫内膜准备采用人工周期方案，于月经周期第2～3天开始口服戊酸雌二醇(补佳乐，拜耳医药，德国)2～4 mg/d，监测内膜生长情况调整戊酸雌二醇剂量(最大剂量12 mg/d)。当内膜厚度≥7 mm时，采用阴道用黄体酮缓释凝胶8%(雪诺同，默克雪兰诺，英国)进行子宫内膜转化，于转化的第6天行囊胚复苏移植。鲜胚移植和FET黄体支持方案均采用黄体酮阴道缓释凝胶90 mg/d+地屈孕酮(达芙通，苏威制药，荷兰)20 mg/d。鲜胚移植后第14天或囊胚移植后的第12天测定血β-HCG值，血β-HCG>5 U/L诊断为HCG阳性；移植后30 d进行B超检查，如阴道超声观察到妊娠囊，诊断为临床妊娠。每移植周期持续妊娠率=妊娠持续≥12周的周期数/总移植周期×100%；早期流产率=孕12周内自然流产周期数/临床妊娠周期数×100%。

3.决策树模型：决策树是一种决策方法，它模拟一组患者按照预先定义的方法进行决策，并具有相关的概率、成本和结果。模型从选择一个方案开始，每个圆圈代表一个状态节点，而三角形代表终端节点。本研究中模型的终端节点包括：“无可利用胚胎”、“未妊娠”、“早期自然流产”和“持续妊娠”(图1)。

注：每个节点下的数字为这一步骤的相关概率；三角形后的数字代表估计的该终端节点下的总费用(“”“1”代表最终结局，“”为未妊娠，“1”为妊娠)图1 非PCOS卵巢高反应患者鲜胚移植或FET的决策树模型

由于每个患者进入循环后可能会有各种不同情况，为了便于统计，我们对模型做了相关假设，如表1所示。

4.转移概率：决策树模型中各种节点状态间的转移概率来自纳入的不孕症患者的实际临床数据。各状态转移概率如图1所示。

5.成本分析：本研究从患者的角度进行统计分析，整个IVF治疗过程中产生的直接和间接成本均纳入到分析中。直接医疗费用包括药物、超声检查费、化验费、手术和护理费用。药物主要用于卵巢刺激、黄体支持、子宫内膜准备。药物成本等于药物的单位成本乘以总使用量。IVF治疗直接医疗费用还包括为处置各种并发症(主要是OHSS)所产生的成本。此外，交通费被统计到直接的非医疗费用；计算方法是从湖北省内非省份城市到武汉市的高铁二等座平均票价。间接成本包括误工成本，误工成本是根据湖北省居民人均可支配收入计算的。无形经济负担一般指因疾病导致的生活质量下降或其他成本，也包括未反映在直接和间接成本中的其他成本。因考虑到计算这些无形成本的难度，本研究不包括这些无形成本。周期成本在研究期间相对稳定，因此不考虑折扣。具体费用见表2。

表1 决策树模型构建相关假设

表2 IVF治疗过程中的直接或间接成本

三、统计学分析

结 果

一、两组患者基线资料比较

两组患者的平均年龄、不育年限、体重指数(BMI)、基础窦卵泡计数(AFC)、抗苗勒管激素(AMH)水平、基础FSH/LH值、原发不育占比及不育因素分布均无显著性差异(P>0.05)(表3)。

二、两组患者卵巢刺激结果比较

FET组的平均Gn天数、平均Gn用量及获卵数均显著多于鲜胚移植组(P<0.05)，但两组患者的平均可利用胚胎数并无显著性差异(P>0.05)。由于进行了鲜胚移植，鲜胚移植组的平均冷冻囊胚数及有冷冻囊胚的周期占比均显著低于FET组(P<0.05)(表4)。

三、两组患者妊娠结局比较

鲜胚移植组与FET组第1次移植周期的平均移植胚胎数无显著性差异(P>0.05)。FET植组第1次移植后的临床妊娠率、持续妊娠率均显著高于鲜胚移植组(P<0.05)，但两组患者的累积持续妊娠率并无显著性差异(P>0.05)(表5)。

表3 两组患者一般情况比较[(-±s)，n(%)，M(P25，P75)]

表4 两组患者卵巢刺激结局比较[(-±s)，%，M(P25，P75)]

表5 两组患者妊娠结局比较[(-±s)，%]

四、两组患者成本效益分析

鲜胚移植组每起始周期费用为35 967.37元，而FET组每起始周期费用为40 113.95元。在成本效益分析上，为获1例持续妊娠，鲜胚移植组的费用为64 841.12元，而FET组费用为64 752.14元，两组基本相仿。增量成本效益比(ICER)是经济学研究中常用的评价指标，它是指不同方案之间的成本差异与效果差异之比。在本研究中，FET组对比鲜胚移植组多1例持续妊娠的ICER为63 990.47元(表6)。

表6 非PCOS卵巢高反应患者鲜胚移植组与FET组成本效益分析

五、敏感性分析

敏感性分析是改变某些参数的值，分析其对模型结果的影响程度。在这项研究中，卵巢刺激药物费用占IVF总费用的比例最大，因此我们通过改变卵巢刺激药物费用进行敏感性分析，评价结果的可靠性。敏感性分析的结果与成本-效果分析的结果基本一致，非PCOS卵巢高反应患者进行鲜胚移植或FET成本效益基本相仿，这意味着结果是稳定的。

六、两组患者进入周期至胚胎移植日间隔时间

鲜胚移植组患者自进入周期至胚胎移植日的间隔时间是(29.15±1.21)d，而FET组进入周期至胚胎复苏移植间隔时间是(78.01±13.79)d。

讨 论

卵巢高反应患者是选择鲜胚移植还是FET是近年来生殖领域较富争议的话题。卵巢高反应患者应选择何种移植方式，除需考虑有效性(胚胎种植率、妊娠率、活产率等)、安全性(OHSS发生率、母儿围产期结局等)外，还需要考量不同移植策略下的成本效益。本研究我们通过回顾性分析非PCOS卵巢高反应患者的卵巢刺激结果、妊娠结局以及成本效益，来探讨适合该类患者的移植方案。

首先在两种不同的胚胎移植策略的有效性对比上：本研究中，FET组的第1次移植后的持续妊娠率显著高于鲜胚移植组，但在累积持续妊娠率上两组并无显著性差异。卵巢高反应者鲜胚移植妊娠率低于FET周期，在先前的多项随机对照试验(RCT)中业已报道，例如，在2011年Shapiro等[11]对卵巢高反应患者的研究中、2016年Chen等[5]对PCOS患者的研究中，以及2019年一项纳入11项RCT研究的Meta分析[12]中，均发现卵巢高反应或PCOS患者行FET的临床妊娠率和/或活产率显著高于鲜胚移植。在卵巢高反应患者中，鲜胚移植周期妊娠率低于FET周期的原因，推测可能与卵巢刺激后超生理剂量的雌激素水平对子宫内膜容受性、子宫内膜蠕动波的负面影响有关[13]。但仍需注意的是，上述RCT研究中纳入的研究对象多为PCOS患者，而卵巢高反应患者群中还有许多非PCOS患者[14]。在本研究中，我们将研究对象限制在非PCOS的卵巢高反应患者，是由于这类患者有更多的机会通过调整Gn启动剂量、扳机时机或选择性单胚移植等，能够在降低OHSS发生风险的前提下实现鲜胚移植，缩短达妊娠时间[14]。本研究中也确实发现鲜胚移植组的平均Gn用量和天数均显著低于FET组，虽然我们的研究为回顾性研究，不能排除两组可能存在的潜在差异，但研究结果在一定程度依然提示了个体化的卵巢刺激方案有可能提高非PCOS卵巢高反应患者的鲜胚移植率。

在安全性上，卵巢高反应患者接受辅助生殖治疗的主要并发症是OHSS。近几年来的多项RCT研究结果均显示，在高反应患者鲜胚移植后OHSS发生率增高[5，12]。本研究中，尽管我们中心为预防鲜胚移植后OHSS的发生，设定了极严格的卵巢高反应患者鲜胚移植的标准(获卵数<20枚、E2<18 350 pmol/L、超声检查无明显OHSS倾向)，但本研究纳入的鲜胚移植组中重度OHSS发生率仍显著高于FET组(5.86% vs. 1.75%)，提示即使在严格的筛选下，非PCOS卵巢高反应患者鲜胚移植也将面临OHSS发生率增高的风险。

虽然FET的妊娠结局不差于鲜胚移植，但我们还需要进一步考量两种移植策略下的成本效益比。鲜胚移植与FET的成本效益对比，目前仅有数篇研究报道。越南Le等[15]的一项RCT研究中(也是目前仅有的一项有关鲜胚移植vs. FET成本效益的RCT研究)，纳入非PCOS女性，研究发现每活产的FET成本显著高于鲜胚移植(8 037欧元 vs. 7 425欧元)。而在Papaleo等[16]的报道中，纳入正常或卵巢高反应患者作为研究对象，每活产下的FET和鲜胚移植成本效益并没有显著差异。上述研究的不同结论，可能与纳入的研究对象、研究开展地区、研究统计的成本项目不尽相同有关外，还与不同研究中的鲜胚移植、FET妊娠率有无差异有关。因此，在回答非PCOS卵巢高反应患者更适合哪种移植方式时，我们需要针对这类特定人群进行治疗成本和妊娠结局的对比分析。在本研究中，我们从患者的角度出发，统计分析整个IVF治疗过程中产生的直接和间接成本，结果显示：虽然每起始周期鲜胚移植的费用是低于FET的(35 967.37元 vs. 40 113.95元)，但进行成本效益比分析时，两组差异并不明显(鲜胚移植组64 841.12元vs. FET组64 752.14元)；即FET更高的妊娠率抵消了额外增加的直接/间接医疗费用和非医疗费用。

但本研究亦存在一些局限性，首先，由于本研究为回顾性队列分析，研究设计上不可避免的存在混杂偏倚、观察偏倚及选择偏倚。其次，本研究仅纳入了采用黄体期标准长方案的患者进行统计，研究结果无法外推到其他卵巢刺激方案(比如拮抗剂方案、卵泡期长方案等)在非PCOS卵巢高反应患者中的成本效益。再次，正如本研究结果显示的，FET组患者自进入周期到胚胎移植的间隔时间明显延长，也就意味着这组患者的达妊娠或活产的时间延长；且时间成本的增加对患者身心的影响等，尚未纳入到本研究中进行分析。最后，本研究的终点选择在持续妊娠率，而非活产；因此未能考虑两组患者因移植策略、多胎妊娠率上的差异等，使得两组患者孕期、围产期费用上可能出现差异，进而影响两种移植策略的成本效益比分析结果。

综上所述，本研究通过回顾性分析非PCOS卵巢高反应患者行鲜胚移植和FET的妊娠结局和成本效益，证实在该群患者中实施冻融胚胎1次移植可获得更高的持续妊娠率和较低的OHSS的发生率；且性价比上FET亦不差于鲜胚移植。但我们仍推荐在非PCOS卵巢高反应患者中胚胎移植方案应个体化，从Gn启动剂量、扳机时机及限制胚胎移植数量上着手，提高鲜胚移植率，而不应一概均进行全胚冷冻。在患者接受标准长方案卵巢刺激后，存在OHSS倾向或有不利于鲜胚移植的因素时，建议患者选择全胚冷冻是可取的。此外，我们仍需进一步探讨不同的卵巢刺激方案在非PCOS卵巢高反应患者中的成本效益，以及FET对患者身心方面的影响，以进一步明确不同移植策略应用于该类患者的优劣。