银屑病并发人免疫缺陷病毒感染治疗进展

唐珂韵，刘润竹，张翰林，晋红中

获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）是人免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的一种严重的免疫缺陷性疾病。HIV 感染导致机体免疫功能下降，进而导致感染者对其他疾病的易感性增加，包括肿瘤、非感染性疾病、代谢疾病以及银屑病为代表的炎症性皮肤病等。HIV 阳性患者的银屑病发病率为4%～6%，略高于普通人群（2%～3%）[1]。

与一般人群相比，银屑病在HIV 阳性的患者中临床表现更严重、持续久、易复发。其发病机制不明，可能与患者体内CD4+T 淋巴细胞数量降低、T 淋巴细胞比例失衡相关。并发HIV感染的银屑病患者临床表现多样，在同一患者身上可有多种类型的临床表型。局部外用药、高效抗逆转录病毒疗法（highly active antiretroviral therapy，HAART）和光照疗法为并发HIV 感染的银屑病的一线疗法，口服阿维A 为二线疗法。近年来口服免疫抑制剂和新型生物制剂用于部分重度难治性银屑病的治疗，但其安全性和有效性有待进一步阐明。

1 临床表现

银屑病具有多种临床表型。在普通人群中，慢性斑块状银屑病最为常见，表现为覆有银白色鳞屑、对称分布的红色斑块。而HIV 感染者中的银屑病皮损除了典型斑块状病变之外，其他类型增多，例如：①反向型银屑病：常见油腻性渗出物和厚重痂皮，位于腋窝、腹股沟、乳房下、外生殖器周围等间擦部位。②点滴状银屑病：特征性的水滴状鳞状病变，位于躯干、手臂、腿和头皮。③红皮病性银屑病：大片红色斑片弥漫分布，上附大量脱屑，伴有剧烈的瘙痒和灼痛。④关节病性银屑病：主要表现为非对称性的多关节受累、肿胀和疼痛，可能导致关节的永久受损[2]。

若患者在HIV 感染前患有银屑病，随着HIV 疾病进展、CD4+T 淋巴细胞数目急剧下降，可能会出现大规模、急骤性的皮损爆发[2]。银屑病样皮损的严重程度与机体的免疫抑制程度呈正相关，当CD4+T 淋巴细胞计数＜100 个/μl（正常值：500 ～1 600 个/μl）时皮损表现最为严重。银屑病样皮损可能作为HIV 感染的首要表现，健康人群，特别是非HIV 感染高危因素的个体，如果出现了单一或并发多种表型的银屑病不典型皮损，则高度提示HIV 感染[3]。重度免疫抑制的HIV 患者在开始HAART 后易发生免疫重建炎症综合征（immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS），银屑病亦可作为其中的一例临床表现[4]。

HIV 感染可继发多种皮肤病变，可能与银屑病类似，应注意鉴别诊断。真菌感染的体癣、股癣皮损可能与表现为环状皮损的银屑病相混淆，可通过真菌涂片镜检或真菌培养鉴别。与二期丘疹型梅毒疹鉴别时，需结合梅毒感染的其他典型临床特征进行鉴别，同时进行血清学检查。HIV 病毒载量较高时可能出现前带现象，造成梅毒血清试验检查结果假阴性，此时应稀释患者的血清后进行检查。另外，地图舌可能为银屑病的并发症状，具有提示性意义，应与HIV 患者高发的毛状口腔黏膜白斑及念珠菌病相鉴别[5]，必要时可活检行组织病理检查。

2 发病机制

HIV 感染可能使已存在的银屑病皮损加重，或导致银屑病皮损新发，具体机制尚未阐明。目前认为银屑病是一种机体免疫紊乱导致的炎症状态，伴随CD4+T 淋巴细胞过度激活，白细胞介素（IL）-17、IL-23 分泌上调[5]。而HIV 感染人群中CD4+T 淋巴细胞大量减少，机体处于免疫抑制状态，不具备过度激活CD4+T 淋巴细胞的前提。银屑病皮损在HIV 感染后爆发，或是HIV 感染后银屑病发生几率增加，似乎均与传统的发病机制有矛盾。因此，可能还存在其他机制解释这些现象。

HIV 感染会伴有CD8+T 淋巴细胞数目大量增加，导致CD4+/CD8+比例下降、T 淋巴细胞亚群分化失衡[2]。HIV 感染的患者中异常表达多种银屑病相关的细胞因子，例如γ 干扰素，其升高可诱导表皮角质形成细胞中过表达组织相容复合体。组织相容复合体负责结合、提呈链球菌和葡萄球菌等细菌的超抗原，介导淋巴细胞在皮肤中的迁移、浸润，这些过程均与银屑病的发生紧密相关[6]。HIV 感染伴随的免疫功能紊乱，包括免疫细胞和细胞因子的失衡，也可能诱导已存在的银屑病皮损爆发或HIV 相关的银屑病出现。

HIV 对银屑病发生的直接作用同样不可忽视。在HIV 感染患者的银屑病皮损及表皮树突细胞中均可检测到HIV 的RNA 转录物，并发现随着病毒载量升高,银屑病的临床症状有所加重，提示HIV 病毒可直接刺激银屑病的发生[6]。有研究表明HIV 的特异性蛋白——Env 和Gp120，可作为超抗原激活皮肤中的T 淋巴细胞，从而使其释放大量细胞炎症因子，促进银屑病皮损爆发[2]。

3 治疗方法

3.1 针对HIV 感染的治疗

治疗前应先对患者进行评估，根据CD4+T 淋巴细胞计数、HIV 抗体检测、HIV 核酸检测等指标将患者分为感染早期（CD4+T 淋巴细胞计数＞500 个/mm3）、感染中期（CD4+T 淋巴细胞计数＞200 个/mm3，且＜500个/mm3）和感染晚期（CD4+T 淋巴细胞计数＜200 个/mm3）[7]，HIV 感染晚期患者可出现AIDS 特征性表现，包括肺孢子菌肺炎、慢性隐孢子虫病、卡波西肉瘤、弓形虫脑病、肺外隐孢子虫病等并发症[7]。

并发HIV 感染的银屑病患者需要进行全面的治疗管理，在控制HIV 感染的同时，减轻银屑病皮损。针对HIV 感染的治疗包括HAART 和支持对症治疗。HIV检测为阳性后，感染科医生决定是否给予患者HAART，主要药物包括核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和融合抑制剂[8]。患者需加强营养，无法进食者可用胃肠营养或静脉高营养。患者常出现贫血，可输注血小板和红细胞。患者常有忧郁、绝望等表现，需关注患者精神心理状态，必要时进行心理干预[3]。

3.2 针对银屑病的治疗

3.2.1 局部外用药 对于轻度至中度并发HIV 感染的银屑病患者[体表面积（BSA）≤10%]，国际银屑病基金会推荐的一线疗法为外用药。常用外用制剂包括他扎罗汀乳膏、钙泊三醇倍他米松软膏、外用糖皮质激素类药物等，其临床效果已得到验证[9]。有研究发现1 例红皮病性银屑病患者，口服阿维A 5 mg/d 治疗无反应，局部加用钙泊三醇软膏后，皮损完全消退[6]。

3.2.2 HAART 对于中度到重度并发HIV 感染的银屑病（BSA ＞10%），尤其是在CD4+T 淋巴细胞计数＜350 个/mm3的患者中，外用药联合HAART 的疗效显著[9]。HAART 可能通过干扰HIV 的DNA 合成来抑制HIV 对角质形成细胞增殖的刺激，从而减轻银屑病症状[10]。HAART 治疗银屑病常伴随HIV 病毒载量的减少。Bowles 等[11]报道了1 例红皮病性银屑病并发HIV感染的患者，患者90%以上皮肤体表面积受累，给予HAART 和外用曲安奈德治疗，3 个月后皮损完全清除。在一项开放标签研究中，24 例并发HIV 感染的银屑病患者接受了核苷类逆转录酶抑制剂（齐多夫定）治疗，其中19 例随访至少8 周，治疗结束后90%的患者银屑病症状部分（58%）或完全（32%）改善[6]。HAART药物联合应用可有效改善银屑病皮损，目前在并发HIV感染的银屑病患者中报道过的联合疗法有蛋白酶抑制剂（沙奎那韦，利托那韦）联合非核苷类逆转录酶抑制剂（奈韦拉平），及两种核苷类逆转录酶抑制剂（司他夫定、替诺福韦）与融合抑制剂（恩夫韦肽）联合使用[5]。

3.2.3 光照疗法 光照疗法（ultraviolet A/B）同属于中重度银屑病的一线疗法。小型病例系列研究和非对照研究表明，HIV 阳性患者对光照疗法耐受良好，治疗过程中或治疗后的病毒载量、CD4+和CD8+T 淋巴细胞计数均未见显著改变[12]。由于补骨脂素长波紫外线（PUVA）较窄谱UVB 的安全性相对低，2015 版欧洲银屑病系统治疗S3 指南推荐优先使用窄谱UVB[6]。光疗可能会使卡波西肉瘤患者的预后恶化，因此此类患者应禁用光疗[9]。

3.2.4 系统疗法 口服维A 酸类药物无免疫抑制作用，风险较小，常作为HIV 阳性的中重度银屑病的二线药物，可与光照疗法、HAART 和外用药物联用[10]。阿维A 起始剂量为10 ～25 mg/d，依据疗效和不良反应调整剂量，清除银屑病皮损最有效的剂量为75 mg/d[5]，用于中国人群剂量偏大。其不良反应包括高三酰甘油血症和肝功能损害等。与某些抗逆转录病毒药物联用时，可能会增加高三酰甘油血症和胰腺炎的风险[9]。

部分并发HIV 感染的中重度银屑病患者使用传统一、二线药物的疗效差，可考虑采用三线疗法——生物制剂或免疫抑制剂，如肿瘤坏死因子（TNF）-α 抑制剂（依那西普、阿达木单抗和英夫利西单抗）、IL-12/IL-23 抑制剂（乌司奴单抗）和口服免疫抑制剂（甲氨蝶呤和环孢素）。TNF-α 可通过核因子（NF）-κβ 增加HIV 表达，TNF-α 水平升高与病毒载量增加、CD4+T 淋巴细胞计数降低和HIV进展相关[5]。因此TNF-α 抑制剂在控制银屑病皮损的同时，可能辅助控制HIV 感染。1 例关节病性银屑病患者在甲氨蝶呤治疗失败后，采用英夫利西单抗3 mg/kg 治疗后关节症状和皮肤损害快速改善，治疗期间未发现不良反应[5]。一项系统评价纳入并发或未并发HIV 感染的银屑病患者，比较TNF-α 抑制剂在两组中的疗效和安全性，发现两组的皮损改善情况相似。并发HIV 感染的患者接受治疗后，病毒载量无显著增加，CD4+T 淋巴细胞计数无显著减少[6]。有文献报道1 例HIV 阳性患者使用依那西普后，发生多重感染，最终死亡[13]。TNF-α 抑制剂可增加机会性真菌和肺结核感染的风险[14]，因此用药前需排除结核病、乙肝和其他机会性感染。

IL-12/IL-23 抑制剂治疗并发HIV 感染的银屑病的机制未明[13]。仅有少数病例报告报道了IL-12/IL-23 抑制剂应用于并发HIV 感染的银屑病患者。1 例患者经阿达木单抗治疗效果不佳后换用乌司奴单抗45 mg，银屑病皮损面积严重度指数（PASI）由9.7 降至0.8。此后每3 个月注射1 次（45 mg），疗效得以维持，期间未出现并发症，病毒载量和CD4+T 淋巴细胞计数稳定[15]。4例患者使用乌司奴单抗3 个月后（每次45 mg，每个月1 次），疗效均达到了PASI 75，其中2 例患者分别于首次注射后第10 和第13 个月皮损复发，给予光疗后症状缓解，期间无不良事件发生[16]。

Di Lernia 等[17]首次使用IL-17 抑制剂——司库奇尤单抗治疗1 例并发HIV 感染的银屑病患者。该患者为感染早期，给予司库奇尤单抗，每周300 mg，持续5周后，患者PASI 由10.2 降至0，关节病性银屑病临床疾病活动指数评分由4 降至0。但该患者7 个月后出现了明显的药物相关并发症——念珠菌性食管炎，从而停药。IL-17 抑制剂可能导致严重的机会性真菌感染，因此建议HIV 阳性患者等易感人群禁用。

T 淋巴细胞活化是HIV 复制的关键环节，而环孢素通过抑制钙调神经磷酸酶而抑制CD4+T 淋巴细胞的活化。1 例并发HIV 感染的银屑病患者，以200 mg/d 的环孢素维持剂量连续服用12 个月后，皮损得以缓解[5]。环孢素的推荐起始剂量为2 ～2.5 mg/(kg·d)，疗程不宜＞12 周，疗程中应监测高血压和肾毒性等不良反应[5,18]。对于同时使用蛋白酶抑制剂的患者，应监测环孢素的血药浓度，因为这类药物可能增加环孢素的生物利用度。

甲氨蝶呤是银屑病治疗的传统药物，但治疗并发HIV 感染的银屑病疗效不明，可能增加机会性感染、淋巴细胞减少症和病毒感染的风险。对于难治性银屑病患者，可尝试性给予小剂量甲氨蝶呤（每周＜15 mg），联合HAART 和经验性抗感染治疗[2]。

生物制剂和免疫抑制剂常规用于重症银屑病的治疗，但考虑到HIV 患者机体处于免疫抑制状态，这些药物可能增加机会性感染等不良反应，不推荐作为并发HIV 感染的银屑病患者的常规疗法。生物制剂和免疫抑制剂仅适用于难治性银屑病的短期治疗或有严重并发症、危及生命的银屑病患者[9]，同时要在患者免疫功能、病毒感染状态稳定下使用。大多数应用免疫抑制剂和生物制剂治疗银屑病的HIV 患者处于感染早期和中期[13]。CD4+T 淋巴细胞水平是判定感染者病程、预测临床疾病进展以及评价抗病毒疗效的重要指标，给药前和治疗期间应密切监测CD4+T 淋巴细胞计数和病毒载量，同时联用HAART，结合感染科医师意见，权衡利弊，及时调整治疗方案。

3.3 其他

治疗时应避免加重银屑病的因素，例如过量饮酒和吸烟；避免使用会触发或加剧银屑病的药物，例如锂和β 受体阻滞剂[5]。

磷酸二酯酶4 抑制剂——阿普司特是治疗银屑病的一种小分子口服药物[19]。1 例HIV 阳性的银屑病患者，局部外用钙泊三醇倍他米松软膏联合口服阿维A 治疗后，皮损改善情况不佳。给予患者阿普司特口服，每次30 mg，每日2 次，连用6 周，同时联用HAART，PASI 由8 降至2，银屑病甲严重指数由21 降至7，疗程中未报告不良事件。1 例患者以相同剂量服用阿普斯特2 周，PASI 由14.7降至0，服药3 个月期间，无不良事件报告[19,20]。阿普司特可抑制机体炎症反应，但不抑制免疫系统功能，较免疫抑制剂更为安全，可作为并发HIV 感染的银屑病治疗手段之一，其在未来具有广阔的应用前景。

4 小结与展望

并发HIV 感染的银屑病症状通常较重，可表现为非典型的银屑病类型，治疗较困难。若银屑病患者出现不典型皮损，或有大规模、急骤性的皮损爆发，或对常规银屑病治疗手段（外用药、光疗、阿维A、生物制剂）反应不佳，应怀疑并发HIV 感染的可能性。

对于轻度至中度并发HIV 感染的银屑病患者，一线疗法为局部外用药物。对于中度至重度的银屑病患者，一线疗法为HAART 和光照疗法。二线疗法为口服维A酸，适用于不方便光疗及多次就诊的患者。三线疗法（口服免疫抑制剂和生物制剂）不作为并发HIV 感染的银屑病的常规疗法，仅用于重度难治性的银屑病，并且需要患者感染状态平稳（CD4+T 淋巴细胞计数＞200 个/mm3、病毒载量稳定）（图1）。治疗并发HIV 感染的银屑病患者前，需评估患者感染状态，治疗期间应给予足量的抗病毒药物，密切监测CD4+T 淋巴细胞计数和病毒载量。

目前，并发HIV 感染的银屑病的研究数据主要来源于病例报道和小型回顾性研究，各治疗方案的安全性和有效性还有待进一步证实。未来研究可能需要纳入更多HIV 阳性的银屑病患者，根据银屑病表型和HIV 分期分类，采取不同的治疗方案和干预措施，进行随访，以提供大规模、高级别的临床试验数据，并制定适宜不同感染状态和银屑病类型患者的治疗方案。

图1 并发HIV感染的银屑病推荐治疗流程[5, 6, 9]