低剂量喹硫平联合艾司西酞普兰治疗广泛性焦虑障碍的疗效研究

陈 燕，许志平，储文革，方金仙

（铜陵市第三人民医院，安徽 铜陵 244000）

广泛性焦虑障碍 （generalized anxiety disorder，GAD）是一种以焦虑情绪为主要表现的神经症，临床主要特征是对多种境遇的持续、全面、过分的焦虑和担忧，同时伴有不安、肌肉紧张和行为的改变［1］。比如坐立不安、颤抖、明显的出汗等。这种担心与周围任何特定的情境关系不大，而是由过度的担忧引起的，且持续存在6个月。广泛性焦虑障碍的年患病率可达1%－4%，女性多于男性，一般女性为男性的2-3 倍。Hsin-An Chang［2］认为造成这种差异是因为三烯丙基5-HTTLPR基因多态性与GAD风险升高有关，并且这种作用是通过增加性状神经质（一种性别依赖性风险途径）来介导的。儿童和青少年患病率较高，病程可逐渐发展和波动，呈慢性化，80%的患者症状可持续数年，其终身患病率可达5.0%－6.5%［3］，严重影响患者的学习、工作及生活能力，降低其社交能力，增加社会负担。

目前广泛性焦虑障碍的发病机制不是特别清晰，可能与遗传学、神经递质学和神经生物学密不可分。刘永磊，杨林［4］等人通过磁共振质子波谱（1H-MRS）代谢物质的研究认为GAD患者可能的机制是两侧海马区存在神经元损伤及或神经功能紊乱，造成神经元或神经功能损伤的原因可能与持续的负性事件有联系。林国太［5］等研究则认为GAD患者的前额叶脑区功能不足，灰质结构神经元细胞代偿性增加,增强对情感信息的感知、恐惧及运动反应抑制。

目前广泛性焦虑障碍的治疗仍然是以药物治疗为主。世界生物精神病学会联合会（WFSBP）推荐SNRIs以及SSRIs为治疗GAD一线药物，但一线药物起效慢，对患者睡眠质量改善效果不好［6］；苯二氮卓类二线药物,因容易出现戒断反应、过度镇静及成瘾性等问题严重限制了其在临床的广泛应用，有报道称GAD有效率亦仅为40%－60%［7］。为提高GAD患者疗效的同时避免严重药物不良反应出现临床进行了很多探索。早期抗精神病药物因锥体外系反应以及过度镇静等不良反应受到摒弃。喹硫平是一种多受体抗精神病药物，具有抑制去甲肾上腺素再摄取和部分5－羟色胺激动作用，其还可对多巴胺受体进行阻断，理论上有明确的抗焦虑作用［8］。研究显示［9］，喹硫平联合SNRIs或 SSRIs治疗 GAD能获得较好的疗效。但是国内目前还没有批准喹硫平作为焦虑障碍的适应症。艾司西酞普兰为美国食品药品监督管理局（FDA）批准治疗GAD的一线药物，为了探析喹硫平对于广泛性焦虑障碍患者的疗效以及安全性，现开展相关研究并报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象

选取本院2018年2月至2019年4月收治的120例广泛性焦虑障碍（GAD）患者进行研究。入组标准：（1）符合《International Classification of Diseases》第10版（ICD-10）GAD的诊断标准；（2）汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分为17－21分（含21分）；（3）年龄≥20岁，性别不限；初中以上文化程度，能独立完成相关的心理测验；（4）入组前2周内未服用任何精神类药物。（5）本研究已获得铜陵市第三人民医院医学伦理委员会批准。患者及家属均签署临床研究知情同意书。（6）排除标准：1）伴有消极观念；2）严重躯体疾病；3）酒精及药物依赖；4）妊娠及哺乳期妇女；5）其他精神疾病者;6）正在接受系统心理治疗者；7）既往服用过艾司西酞普兰和喹硫平治疗无效者。

1.2 一般资料

本研究为随机、平行对照研究。按照入院先后顺序随机分为治疗组与对照组,每组各60例。对照组中男17例,女43例；年龄最小21岁,最大64岁,平均年龄（32.4±6.8）岁；病程最短8个月,最长7年,平均病程（3.1±1.9）年，其中初中 11人，高中18人，中专9人，大专14人，本科8人。治疗组中男15例，女45例；年龄最小24岁，最大59岁，平均年龄（35.7±7.1）岁 ；病程最短1年 ，最长9年 ，平均病程（3.4±2.3）年。其中初中13人，高中16人，中专10人，大专15人，本科6人。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）,具有可比性。

1.3 方法

对照组患者给予艾司西酞普兰片 （四川科伦药业股份有限公司,国药准字H20080788）5mg,1次/d,逐渐于1周内增量至20mg/d。治疗组给予艾司西酞普兰联合小剂量富马酸喹硫平片（湖南洞庭湖药业股份有限公司,国药准字H20010117）治疗；艾司西酞普兰用量与对照组相同；富马酸喹硫平片初始剂量50mg，1次/d,根据患者病情发展调整用药剂量,1周内调整为喹硫平200 mg/d+艾司西酞普兰20mg/d治疗。两组患者治疗期间禁止使用其他抗焦虑、抗抑郁药物，但可以短期联用唑吡坦改善睡眠，均连续治疗2个月。

1.4 评估工具

分别评估治疗前后HAMA量表、PSQI量表以及药物不良反应量表（TESS）。（1）采用HAMA评分对病情严重程度进行评分；（2）采用PSQI对睡眠质量进行评分；（3）采用治疗副反应量表（TESS）对其安全性进行评分,主要包括头晕、失眠、便秘及食欲不振。HAMA量表、PSQI量表、TESS量表在我国都具有良好的信度和效度，易操作。

1.5 疗效判定标准

分别于治疗前以及治疗后1，2，4，6和8周末用HAMA评定药物疗效。疗效的评定为量表的减分率。减分率= （基线总分－治疗后总分）/基线总分。HAMA减分率≥75%为痊愈；减分率在50%－75%有效；减分率＜50%为无效。总有效率=痊愈率+有效率。用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）进行睡眠状况自评；TESS各条目≥2分者确定有此条目不良反应。

评定医师为3名，均是经过专业量表培训的精神科高年资主治医师，其一致性检验值是0.91。

1.6 统计学方法

采用SPSS22.0统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示,采用t检验；计数资料以率（%）表示,采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。组内采用独立t检验，组间采用配对检验。

2 结果

2.1 治疗组完成59例，脱落1例，为因工作调动城市搬迁主动退出，对照组完成58例，主动退出1例，失访1例，两者无显著性差异。

2.2 治疗组和对照组HAMA评分比较：治疗组和对照组患者治疗前HAMA各因子以及总分评分差异无统计学意义。组内比较：治疗组第一周末HAMA各因子以及总分评分均显著下降，具有统计学意义（*P＜0.05），对照组直到第2周HAMA各因子评分与基线比较才有统计学差异。组间比较：治疗组在治疗在第1，2，4、6、8周末无论精神焦虑因子、 躯体焦虑因子还是总分分显著低于对照组，具有统计学差异（见表一）。

表一 治疗组与对照组HAMA评分比较

2.3 治疗组与对照组PSQI评分比较：治疗组和对照组患者治疗前PSQI评分无显著性差异。组内比较：治疗组第1周PSQI评分明显下降，且具有统计学差异（*P ＜0.05），第 2、4、6、8 周评分逐渐下降（**P＜0.01），对照组PSQI评分逐渐下降，但直到第2周末才有统计学差异（*P＜0.05）。组间比较：治疗组与对照组比较PSQI评分在第 1、2、4周末均存在统计学差异 （#P＜0.05），但第6、8周末差异逐渐缩小，无统计学意义（见表二）。

表二 治疗组与对照组PSQI评分比较

2.4 治疗组与对照组治疗疗效比较：治疗组痊愈 36例，有效 16例，无效 7例，总有效率为 88.14%。对照组痊愈25例，有效19例，无效14例，总有效率为75.86%，治疗组有效率明显高于对照组，其差异具有统计学意义（见表三）。

表三 治疗组与对照组疗效比较

2.5 副反应量表（TESS）评定：治疗组与对照组出现较多的不良反应依次为头昏、嗜睡、口干、体重增加，便秘，其中治疗组出现头昏10例，嗜睡8例，口干8例，体重增加7例，便秘13例，对照组出现头昏7例，嗜睡5例，口干9例，体重增加5例，便秘12例，均未经干预，多在一周后能够自行缓解或耐受。经统计学检验，两者之前无显著性差异。

3 讨论

广泛性焦虑障碍主要表现为持续性的紧张不安,同时伴有自主神经功能兴奋和过分警觉的症状［1］。目前病因不明，主流理论认为与5-HT和NE功能异常相关［10］，也有研究者指出细胞白介素、炎性趋化因子在广泛性焦虑障碍患者免疫调节过程中起到重要作用［11］。广泛性焦虑障碍严重影响患者生活质量和社会功能，还是药物滥用和自杀的高危因素［12］，所以需要寻找一种快速、有效、安全的治疗方案。

低剂量的喹硫平是一种强有力的α1受体的拮抗剂，对去甲肾上腺素再摄取转运体有适度的亲和力，对5HT1A受体的部分激动作用,阻断去甲肾上腺素转运体 （NET）,促进前额叶皮质的多巴胺释放从而激动D1受体发挥抗焦虑作用;喹硫平还可以通过阻断杏仁核外侧核D2受体产生抗焦虑作用［13］，喹硫平还有可能影响谷氨酸,GABA,组胺和蕈毒碱样胆碱能,其中谷氨酸,GABA均为与焦虑的有关的神经递质［14］。喹硫平锥体外系反应较少,抗胆碱作用轻,具有良好的耐受性和依从性［15］，目前在9个国家或地区喹硫平获批广泛性焦虑障碍适应症［16］。

本研究中治疗组使用低剂量的喹硫平联合艾司西酞普兰治疗广泛性焦虑障碍，治疗组总有效率为88.14%,，明显高于对照组75.86%，具有统计学意义。且治疗组起效更快，第一周焦虑症状即有明显改善，起效时间明显早于对照组，组间具有显著性差异（P＜0.05）。治疗组的睡眠改善也明显优于对照组。喹硫平能够显著提高广泛性焦虑障碍疗效我认为可能与以下相关，其一：喹硫平通过改善患者睡眠缓解焦虑症状。我们都知道睡眠障碍的程度与焦虑抑郁的严重程度显著相关［17］，喹硫平所具有组胺H1受体阻断效应可以显著改善广泛性焦虑障碍患者的睡眠质量［18］,同时喹硫平对5-HT 2 A受体的拮抗作用，能增加慢波睡眠，还对觉醒有良好的修复作用，减少入睡潜伏期、觉醒次数、觉醒时间，增加总睡眠时间，提高睡眠效率［19］；其二，小剂量喹硫平还能够拮抗5-HT2C受体、5-HT1A激动，释放出更多的多巴胺，从而改善患者的情感功能、认知功能［20］；其三：喹硫平快速起效能够形成正性反馈，显著增加患者治疗信心以及依从性；其四：慢性焦虑障碍的患者可能因长期躯体化症状出现超价观念，因此小剂量的喹硫平能够显著改善其思维。

本研究中治疗组与对照组常见的不良反应有头昏、嗜睡、口干、体重增加，便秘，两组无显著性差异，提示喹硫平的安全性良好，这与既往相关报道一致［21-23］。

综上所述，联用低剂量喹硫平能够显著提高广泛性焦虑障碍的疗效，且起效快，安全性良好。本研究也存在一些局限性，如样本量小，研究时间不够长，故有待于进一步深入研究。

在医学模式多元化的今天，心理治疗在广泛性焦虑障碍的治疗中的优势也逐渐凸显。正念认知治疗［24］能够改善患者应对方式，减少复发风险，辩证认知治疗（DBT）和认知行为治疗（CBT）［25］在广泛性焦虑障碍的治疗中各具优势，这些可能都是以后的研究方向。