探讨2型糖尿病患者动脉硬化指数与蛋白尿的关系

周美文，杜荣龙

（铜陵市立医院，安徽 铜陵 244000）

糖尿病作为一种全球的常见病，目前全球糖尿病患者主要是2型糖尿病，中国作为地区发病率的大国[1]。2型糖尿病可以并发多种并发症，这些并发症会极大地影响患者的生活质量。2型糖尿病常见的并发症之一就是糖尿病肾病，蛋白尿是其典型表现，随后逐渐出现肾功能下降[2]。微量白蛋白尿是糖尿病患者发生肾脏损伤的第一个指征，通常在清晨尿样中测量，通常使用尿白蛋白与肌酐的比值（UACR）进行表现。早期微量蛋白尿常常会被忽视，但是当白蛋白尿出现进展严重时就会导致肾脏功能不可逆的损伤[3]。糖尿病患者微量白蛋白尿的早期发现和处理可能减缓出现明显的糖尿病性肾病的进展[4]。因此本研究就2型糖尿病的尿微量白蛋白与动脉硬化指数的关系进行相关研究，选择2型糖尿病患者相关检测项目，三酰甘油（TG），总胆固醇 （TC），高密度脂蛋白 （HDL-C）,低密度脂蛋白（LDL-C），游离脂肪酸（FFA），同型半胱氨酸（Hcy），脂蛋白 a[Lp（a）]， 总胆红素 （TBIL）,空腹血糖（GLU），糖化血红蛋白（HbA1c），尿白蛋白与肌酐比值（UACR），肾功能指标（Bun、Cr、UA、CysC）。 以探讨动脉硬化指数 （AI）在2型糖尿病患者的实用意义及价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择铜陵市立医院2019年1月至2019年10月就诊2型糖尿病患者170例进行统计分析，其中男性100例，女性70例，年龄（28－85）岁。纳入标准：根据2型糖尿病的诊断指南的标准，符合2型糖尿病的描述纳入标准。排除标准：（1）ALT＞100U/l。（2）合并慢性乙肝患者。（3）合并占位性病变疾病，如颅脑、肺、膀胱等。（4）合并肿瘤，如肠癌、胃癌、肝癌等。（5）合并癫痫。（6）1型糖尿病。

1.2 方法

清晨空腹采集血样进行检测分析，离心血样进行分析，仪器采用奥林巴斯5800系列全自动生化分析仪， 检测 TG、TC、HDL-C、Hcy、FFA、GLU、TBIL、Lp（a）、Bun、Cr、UA、CysC； 同时利用上海华臣惠中PT2000及其配套试剂进行HbA1c检测分析，生化试剂分别为北京利德曼有限公司提供及重四川新健康成生物有限公司提供。

1.3 计算公式及分组标准

以中国人肾脏饮食MDRD改良公式进行估算肾小球滤过率（eGFR），eGFR=175×（Cr/88.41）-1.234×年龄-0.179×0.79（女性），其中 Cr单位是 μmol/L。动脉硬化指数（AI）=（TC－HDL-C）/HDL-C；血脂综合指数（LCI）=TG×TC×LDL-C/HDL-C。

分组标准以尿微量白蛋白与肌酐比值（UACR）进行分组，其UACR＜30mg/g为正常组，UACR≥30mg/g作为蛋白尿组，收集2型糖尿病所有数据，进行两组数据之间的比较分析。

1.4 统计方法

利用SPSS19.0软件进行统计分析，其中使用shapiro-wilk进行正态性检验。其中符合正态分布数据采用均数±标准差（±SD），非正态分布数据采用中位数M（P25，P75）表示。两组间连续性变量符合正态分布使用t检验，非正态分布连续性数据采用Mann-whitney检验，计数资料采用χ2，相关性分析使用偏相关分析，回归分析使用二元Logistic回归分析。全部采用双侧检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较分析

根据UACR分组标准进行分组后，UACR＜30mg/g做为2型糖尿病正常组与UACR≥30mg/g的2型糖尿病蛋白尿组后，发现正常组与蛋白尿组中性别、TC、TG、TBIL、AI、LCI之间差异具有统计学意义（P＜0.05），其他数据年龄、HDL-C、LDL-C、Lp（a）、Hcy、FFA、Bun、Cr、UA、CysC、eGFR、GLU、HbA1c之间差异无统计学意义（P＞0.05）。具体数据见表1。

表1 2型糖尿病正常组与蛋白尿组数据之间比较分析

2.2 相关性分析

对所有收集的2型糖尿病数据进行相关性分析，由于本研究中性别在正常组与蛋白尿组之间差异具有统计学意义（P＜0.05），年龄之间差异由于P值接近0.05，因此采用偏相关对2型糖尿病患者中UACR与其他数据之间进行偏相关分析，其中年龄、性别作为控制变量，统计分析发现UACR与TC、Hcy、Bun、Cr、UA、CysC、AI呈正相关（r=0.199、0.217、0.249、0.239、0.282、0.256、0.204， 均 P ＜0.05），同时 UACR与 TBIL、eGFR之间呈负相关（r=-0.165、-0.199，均 P＜0.05），UACR 与其他数据HbA1c、GLU、TG、LCI、HDL-C、LDL-C、FFA、Lp（a）之间没有相关性（P＞0.05）。具体数据见表2。

表2 2型糖尿病中UACR与其他数据之间偏相关分析

2.3 多因素Logistic回归分析

以偏相关分析为具有统计学意义的数据进行多因素 Logistic回归分析，UACR作为因变量，以UACR＜30mg/g设为 0，UACR≥30mg/g设为 1，AI、CysC、BUN、CR、UA、eGFR、TBIL、TC、Hcy 作 为 自变量，方法（向前：条件）Logistic回归分析，发现AI、CysC是2型糖尿病发生蛋白尿独立危险因子[OR=1.474，95%CI（1.097－1.981）； OR=2.924， 95%CI（1.219－7.014）],校正性别、年龄后发现 AI、CysC 仍然是2型糖尿病发生蛋白尿独立危险因子[OR=1.500， 95%CI（1.105－2.036）； OR=3.26，95%CI（1.266－8.395）]；OR值进一步升高。具体数据见表3。

3 讨论

UACR≥30mg/g被定义为白蛋白尿[6]。微量白蛋白尿是2型糖尿病发生肾脏疾病风险的早期的临床表现，2型糖尿病患者发生蛋白尿的死亡率比没有蛋白尿要高，因此2型糖尿病患者监测微量白蛋白具有极大意义。

本研究进行偏相关分析后发现UACR与AI呈正相关（r=0.204，P＜0.05），同时与肾功能相关指标均呈相关性（均P＜0.05），这符合UACR表现为肾功能损伤指标意义，但是Logistic回归分析后，最终筛选的指标的显示，AI、CysC是2型糖尿病发生蛋白尿的独立危险因子 [OR=1.474，95%CI（1.097－1.981）； OR=2.924，95%CI（1.219－7.014）]， 进一步校正性别和年龄后，AI、CysC的 OR值进一步增高[OR=1.500，95%CI （1.105－2.036；OR=3.26，95%CI（1.266－8.395）]，对于 AI是 2型糖尿病患者发生蛋白尿的危险因子，本研究主要从以下几个方面进行探讨。

2型糖尿病患者发生脂代谢紊乱时，进一步加重血管加重血管内皮损伤，导致内皮依赖性血管舒张功能受损，血管收缩，血压增高，因此以上各种危险因素的聚集，促使动脉粥样硬化的发生和发展。一些研究发现高脂血症患者超过1年，UACR升高，但是BUN和Cr是正常[7]；这与本研究中指标基本相似 （BUN、Cr在依据URCA分组后差异无统计学意义）。因此URCA与血脂异常具有一定的相关性，但是2型糖尿病早期发生蛋白尿与常规的肾功能指标之间差异不是很明显，早期发现2型糖尿病血脂异常，相应地进行治疗干预可以控制血脂异常防止心血管或肾脏并发症发生；Ahmad T等[8]研究认为血糖控制不佳不仅造成微量蛋白尿，同时也会造成TG升高、HDL-C异常降低；Shankar A等[9]研究认为长期高水平的蛋白尿与TC、LDL-C水平升高相关，同时蛋白尿先于高TC的进展；同时肾小球足细胞发生脂质积聚会导致足细胞损伤，从而加速糖尿病肾病的进展[10]。从根据本研究采用的计算公式AI=（TC-HDL-C）/HDL-C，可以判断出AI指数公式与血脂项目紧密相连，依据UACR分组后，2型糖尿病正常组与2型糖尿病蛋白尿组之间，TG、TC差异是具有统计学意义（P＜0.05）。TC升高、HDL-C降低与2型糖尿病进展并发肾脏病紧密相连[11]；UACR升高可能提示发生肾小球动脉粥样硬化[12]；肥胖与胰岛素抵抗有关，胰岛素抵抗的增加进一步升高了血糖水平，进而加剧了肾小球小动脉硬化，促进了2型糖尿病产生微量白蛋白[13]。

表3 2型糖尿病发生蛋白尿多因素Logistic回归分析

本研究未发现HbA1c与UACR之间具有相关性（P＞0.05）。CirayH等[14]也发现HbA1c在糖尿病患者中肾病与糖尿病正常组之间差异无统计学意义，这与本研究的结果类似，但是Ciray H等认为糖尿病病程差异具有统计学意义；但是有报道认为UACR与HbA1c、糖尿病的病程之间具有相关性[15]。本研究由于条件限制，未就糖尿病病程进行总结分析，通过以上文献报道本研究认为2型糖尿病患者在长期进展过程中，长期的高血糖最终导致糖基化终末产物（AGEs）的形成，这会导致巨噬细胞在清除过程中，不断累积增加胶原蛋白聚集在肾小球的滤过膜，导致滤过膜孔径增大，最终形成微量白蛋白尿。AGEs的形成可以造成肾小管损伤，同时肥胖的2型糖尿病患者肾小管损伤更为严重[16]。一些学者研究认为AGEs与男性和女性的AI指数均具有相关性，是预测2型糖尿病发生动脉粥样硬化的较好的指标[17]。

2型糖尿病正常组与发生蛋白组之间血压差异具有统计学意义，UACR与血压具有相关性[18]；控制血压可能同时减少微量白蛋白尿和病情发展到大白蛋白尿[19]；2型糖尿病无并发症者相比，有微血管和大血管并发症的患者UACR升高[20]；血压和血管的损伤会进一步促进动脉硬化的进展。

本研究存在一定的不足，大量蛋白尿患者较少未进行分组，正常组与蛋白尿组之间，CysC之间差异无统计学意义；Elsayed MS等[21]认为CysC只在大量白蛋白尿与正常、轻度蛋白尿中大量增高。TBIL具有抗氧化功能；TBIL与UACR呈负相关，低TBIL可能是2型糖尿病进展到糖尿病肾病的独立危险因素[22]；本研究未发现TBIL与URCA具有相关性；是否与本研究所选择的研究对象有关需要进一步思考，由于本研究中eGFR均＞90 ml/min/1.73 m2，按照慢性肾脏病的诊断指南的要求，大部分研究对象未进展到糖尿病肾病的阶段，这些指标是否是由于不能反映2型糖尿病患者发生了早期微量蛋白尿，可能需要进一步加大研究对象。本研究性别未进行分组，有学者认为年龄、性别和体重实际上反映了患者的肌肉含量[23]，不同性别对UACR具有一定的关联性[24-25]，TG、TC、AI指数在不同的性别之间具有统计学意义[17]。因此本研究通过校正性别、年龄进行偏相关和Logistic回归分析来研究2型糖尿病患者发生蛋白尿的危险因素。

综上所述，2型糖尿病发生血脂紊乱但是其不足以发生蛋白尿，主要是由于血脂紊乱加剧了动脉硬化的进展速度，导致了2型糖尿病患者产生了微量蛋白尿，AI指数一定程度上反应了2型糖尿病患者的肾脏动脉硬化的程度，反应了蛋白尿的进展，同时2型糖尿病患者控制TC的水平是至关重要。