CLCN2基因相关性白质脑病1例

刘露，戴文卓，朱夕陈，马涛

CLCN2基因相关性白质脑病(CC2L)，也被称为共济失调性白质脑病(LKPATMIM)，是一种罕见的常染色体隐性疾病，由CLCN2基因突变引起。CLCN2基因编码的氯离子通道2(ClC-2)是一个具有渗透性的跨膜离子通道，在人体各组织中广泛表达，对调节离子和水稳态有重要作用。CLCN2突变将导致ClC-2功能障碍和髓鞘微穿孔，并在MRI上具有特征性表现[1-2]。现报道1例携带经基因验证的杂合CLCN2突变CC2L患者，并进行文献复习，以提高对该病的认识。

1 病例患者，男性，40岁，因“腰背部及右下肢感觉异常3个月”于2019年8月4日入院。患者自3个月前出现腰背部僵硬感，右下肢麻木感，双脚自觉时有发冷。起病前无前驱感染症状，无明显诱发及缓解因素，无进行性加重，自诉发现伸舌左偏，无头痛，无意识障碍，无认知障碍，无视物模糊、复视，无肢体抽搐、无力，无声音嘶哑、饮水呛咳、尿便障碍等。在外院查胸椎CT提示胸椎狭窄变形，MRI示多发腔隙性脑梗死、脑白质病变，予以针灸等治疗未见好转。患者既往体健，否认高血压、糖尿病等病史；否认肝炎、结核、艾滋等传染病病史；否认重大外伤、手术、输血史；否认食物药物过敏史。否认吸毒、吸烟和饮酒史，否认长期化学毒物接触史。否认直系亲属卒中、多发性硬化、遗传性脑血管病等神经系统特殊病史及强直性脊柱炎等风湿免疫性病史，否认父母近亲婚配。查体：体温36.6 ℃，脉搏66次/min，呼吸20次/min，血压114/71 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神经系统查体：神清，语利，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反应灵敏，眼球运动正常，视力、视野正常，伸舌稍左偏，口角无歪斜，鼻唇沟对称，咽反射、软腭运动正常，颈软，四肢肌力、肌张力正常，深浅感觉粗侧正常，腱反射存在，病理征未引出。实验室及辅助检查：血常规、尿常规、凝血功能、肝功能、肌钙蛋白、肿瘤指标、甲状腺功能、风湿全套、抗核抗体谱等均未见明显异常。CSF葡萄糖5.0 mmol/L(正常值2.5～4.5 mmol/L),余CSF常规、压力、生化、真菌染色、IgG指数、IgG 24 h合成率均在正常范围，血清和CSF中均未见寡克隆区带。使用ELISA法测抗AQP4抗体IgG<0.17 U/ml。视觉诱发电位、体感诱发电位、EEG、头颈CTA均未见明显异常。MRI示脑白质病变，可见双侧多发T2WI高信号、T1WI低信号、Flair高信号以及双侧侧脑室后角旁对称性Flair高信号影(图1)。基因检测由深圳华大临床检验中心检测，检测方法为芯片捕获高通量测序[3]，检测结果揭示了CLCN2基因外显子中两个错义突变：NM_004366.5: c.2645A>G p.His882Arg(EX24E)、c.1714C>T p.Arg572Cys(EX15)。目前还没有该变异致病性的相关报道。根据Condel软件预测c.1714C>T p.Arg572Cys(EX15)突变具有有害性。患者临床症状不典型，MRI提示脑白质病变，基因检测证实CLCN2两个位点的杂合突变，结合文献[1]复习，本病例诊断为CC2L。该病无特效治疗，患者情况稳定，嘱不适就诊。经随访患者仍有腰背部及下肢感觉异常，但暂未呈进行性加重，日常生活、工作尚未受明显影响。

图1 患者头颅MRI检查示双侧侧脑室后角旁对称性Flair高信号影

2 讨论 根据现有的报道来看，CC2L是一种罕见的遗传性疾病。然而这可能与其缺乏特定的临床表型导致部分病例未被诊断有关。自2013年Depienne等[4]首次报道了6例CC2L病例以来，后续共有14例[1,5-9]病例报道。这种疾病往往神经系统症状轻微且缺乏特异性，病程进展也相对缓慢。小脑共济失调可能是比较具有共性的临床特征，主要表现为动作震颤、步态不稳、辨距不良、眼球震颤、构音障碍等[1,5]。也有研

究者提出视网膜病变和男性不育症可能在一定程度上提示CC2L[9]。MRI上的特征性表现常常是临床诊断CC2L的重要依据，有助于早期行基因检测，其主要特征是T2WI和T1WI，前者显示内囊后肢、大脑脚和小脑中脚的对称性高信号，后者显示相同区域的低信号，次要特征包括脑桥锥体束、脑干中央被盖束、小脑上脚、小脑上脚交叉、胼胝体、齿状核以及大脑和小脑其他白质的受累[8]。跟先前的病例相比，本例患者临床表现更不典型，没有明显的共济失调表现，视力、视野也未见异常，甚至不符合MRI的诊断标准，然而基因检测证实了CLCN2基因两个位点的突变。此前，在Hoshi等[8]报道的病例中，患者是1名女童，在3个月时第1次出现痫性发作，随访过程中发现，其MRI的特征性表现在7个月时已经非常明显，而到了13个月时一部分典型的异常信号逐渐消失。由此猜测，CC2L的特征性MRI表现呈现可逆过程。本病例可能从一定程度上支持了这一假设。综合已报道的这些病例，CC2L呈现出多种临床表型，这些表型与基因型之间是否存在特定关联，基于目前为数不多的病例还无法做出判断或假设，希望未来有更多的报道以供进一步的探索。

既往报道的这些病例尽管有明显的MRI表现，临床症状大多轻微，且病程进展缓慢，有相对较长的生存期。di Bella等[5]提出这种临床-影像学差异可能是由于髓内水肿，而不是轴突变性或功能障碍。此外，Guo等[9]根据轴突受损的标志是轴向弥散率(AD)降低，而髓鞘受损的标志为径向弥散率(RD)增加的特点，对患者进行了扩散张量纤维束成像，结果显示，跟正常对照相比，患者大脑受累区域纤维数减少，并伴有RD增加、AD不变，这也支持了轴突未受影响的假设。

现阶段，CC2L的分子背景仍然难以捉摸。Gaitán-Peas等[10]进行的生化和电生理分析提示，CLCN2突变导致的ClC-2功能缺陷可能与门控缺陷、细胞及质膜周转增加有关，脑白质营养不良是由CLCN2突变导致的ClC-2介导的电流减少引起的。与之类似的，CLCN2突变与家族性醛固酮增多症Ⅱ型也有关联[11]。在肾上腺，ClC-2主要位于合成和分泌醛固酮的球状带细胞。CLCN2突变明显增加氯离子电流，引起强烈的去极化和钙离子内流，从而醛固酮合酶表达上调，醛固酮生成增加[12-13]。

综上所述，本文主要报告了1例新的CC2L患者，与先前的患者相比，该患者有2个新的CLCN2杂合突变位点，并呈现出不典型的临床表型。希望未来积累更多的CC2L患者以有助于阐明该病的临床谱系及研究其背后的分子机制。