非溶栓急性脑梗死患者出血转化相关危险因素的Meta分析

甄海艳，滕飞月，谢云亮

最近调查[1]显示，脑血管病已成为我国死亡率的首位因素。并且脑卒中在世界范围内60岁以上人群中居死因第2位，15～59岁人群中死因第5位[2]。脑梗死是最常见的卒中类型，脑梗死的治疗包括改善循环(溶栓、血管内治疗、抗凝等)、他汀类药物及神经保护治疗，其中静脉溶栓是目前最积极且应用最广泛的治疗措施[3]，但也有很多患者由于经济条件、超过溶栓时间窗、存在溶栓禁忌证等其他因素选择保守治疗。出血转化(HT)是脑梗死的常见并发症，也是其转归不良的主要原因之一，发生率约8.5%～30%[4]。HT是指急性脑梗死发生后在梗死区域或梗死相应血管分布区的出血[5],包括症状性HT和无症状性HT[6]。在NINDS试验[7]中，症状性HT定性为神经恶化患者的CT上检测到的任何数量的血液。ECASS-Ⅱ的调查人员[8]则要求NIHSS评分超过4分且CT上检测到血液存在才能定性为症状性HT。多项研究[9-11]表明心房颤动、抗凝治疗、大面积梗死、吸烟等是HT的危险因素。本研究主要对非溶栓急性脑梗死患者HT的危险因素进行Meta分析，旨在探讨可能导致HT的危险因素，进而减少脑梗死后HT风险。

1 资料与方法

1.1 搜索策略 检索在PubMed、EMBASE、the Cochrane Library、CNKI、万方、维普、CBM数据库中2020年6月21日之前发表的所有文献。中文检索词包括“脑梗死/缺血性脑卒中/脑血管闭塞/脑血栓/脑梗塞/缺血性中风/缺血性脑血管病/脑栓塞/缺血性脑病”、“出血转化/出血性转化”、“非溶栓/未溶栓”、“危险因素”;英文检索词包括“Brain Infarctions/Infarction, Brain/Infarctions, Brain/Brain Infarct/Brain Infarcts/Infarct, Brain/Infarcts, Brain/Anterior Circu-lation Brain Infarction/Infarction, Brain, Anterior Cir-culation/Anterior Circulation Infarction, Brain/Brain Infarction, Anterior Circulation/Anterior Cerebral Cir-culation Infarction/Infarction, Anterior Cerebral Circu-lation/Brain Infarction, Posterior Circulation/Posterior Circulation Infarction, Brain/Posterior Circulation Brain Infarction/Infarction, Brain, Posterior Circulation/In-farction, Posterior Circulation, Brain”、“not throm-bolysis/no thrombolysis”、“Hemorrhages transforma-tion”、“risk factor”。

1.2 筛选标准

1.2.1 纳入标准 (1)纳入文献均为病例对照研究;(2)未接受溶栓治疗;(3)结局指标：脑HT。

1.2.2 排除标准 (1)重复发表文章;(2)只有摘要而缺乏全文的文献;(3)综述、会议文献、个案病例报告，文献信息不完整、质量差;(4)不能直接或间接提供OR比值及95%CI的文献。

1.3 数据收集及文献质量评价 2名评价者独立交叉进行，若产生分歧，则讨论解决，使用标准化的数据收集表提取所有数据，包括第一作者姓名、发表年份、研究类型、总样本量、危险因素。并利用Newcastle Ottawa Scale(NOS) 文献质量评价量表对纳入研究进行质量评价。

1.4 统计学方法 采用 RevMan 5.3 和Stata 14软件对纳入文献进行 Meta分析。其中二分类变量以OR及95%CI进行分析，连续性变量采用加权均数差(WMD)或标准化均数差(SMD)和95%CI分析。采用χ2检验和I2值判断文献的异质性。当P>0.10或I2<50.0%时,表明各研究间同质性较好，应用固定效应模型分析。反之，表示异质性高，应用随机效应模型分析。

2 结 果

2.1 检索结果 通过PubMed、EMBASE、the Coch-rane Library、维普、CBM、CNKI、万方数据库检索，共提供818篇引文。经查重、浏览标题和摘要、阅读全文排除后，最终16篇文章被纳入，文献检索和筛选过程如流程图所示(图1)。

图1 文献筛选流程图

2.2 研究基本特征 见表1。纳入的16项研究中总样本量7 045例，HT组986例，非HT组6 059例。为避免结果偏倚，排除文献数目小于3篇的危险因素(INR、肾小球滤过率、脑白质病变等)，故共调查了21个关于非溶栓急性脑梗死HT的危险因素进行Meta分析，均采用随机效应模型。

表1 纳入16篇文献基本信息作者年份国家研究类型样本量(例)危险因素NOS评分谭戈等[10]2015中国病例对照研究2598abcdefghklmnopqr8分Demirtas等[12]2019土耳其病例对照研究217abcdeklmnopqr7分黄晶晶[5]2017中国病例对照研究144aeghjmos8分Fubao等[13]2018中国病例对照研究60acdefghks6分Jiao等[14]2018中国病例对照研究346abcdeghimnop7分Kerenyi等[15]2006匈牙利病例对照研究245abcdeghijklqr6分Lei等[16]2014中国病例对照研究1789abcdeghilmnopqrs7分Öcek等[17]2015土耳其病例对照研究171cdeflmnopqr7分张淑玲等[18]2020中国病例对照研究242abcdefghiklmnopqrs8分马丽娜等[19]2018中国病例对照研究96cdeghlmnopqr6分刘思维等[9]2016中国病例对照研究196abcdefghilmnopqrs7分胡瑾等[20]2019中国病例对照研究187abcdefghklmnopqr6分田梁佳[21]2017中国病例对照研究88aegijmos7分吴立新[22]2015中国病例对照研究120abcdeijkmnopqrs7分安春霞[11]2017中国病例对照研究120cdefghjlmnopqr6分Liu等[23]2018中国病例对照研究426abcdejk8分 注:a性别;b年龄;c高血压;d糖尿病;e心房颤动;f高脂血症;g吸烟史;h饮酒史;i抗凝治疗;j大面积梗死;k卒中史;l血糖;m总胆固醇;n三酰甘油;o低密度脂蛋白;p高密度脂蛋白;q收缩压;r舒张压;sNIHSS评分

2.3 Meta分析结果 见表2。心房颤动、大面积梗死、吸烟、抗凝治疗及NIHSS评分的合并OR值均大于1,且经过χ2检验均有统计学意义,为非溶栓急性脑梗死患者HT的危险因素；男性、高密度脂蛋白、总胆固醇及三酰甘油的合并OR值小于1，经过χ2检验有统计学意义，为非溶栓急性脑梗死患者HT的保护性因素。而年龄、高血压、糖尿病、卒中史、高脂血症、血糖、收缩压、舒张压、饮酒、低密度脂蛋白、抗血小板聚集治疗及血小板计数的95%CI包含“1”或P>0.05,故不是HT的危险因素。

表2 21个危险因素的Meta分析结果危险因素研究数量(篇)HT组(例)非HT组(例)异质性分析I2P值OR(95%CI)Egger’s检验t值P值男性13860579813%0.020.81(0.68,0.96)2.920.014年龄1073556310%0.110.70(-0.16,1.55)-0.810.441心房颤动16986605961%<0.013.35(2.25,4.48)-3.000.009高血压14891592229%0.060.82(0.67,1.01)2.500.028糖尿病14951592240%0.081.23(0.97,1.56)0.260.798高脂血症7456311887%0.621.24(0.53,2.91)NN卒中史850535908%0.061.33(0.98,1.79)NN饮酒史11794522978%0.241.30(0.84,1.99)2.170.058吸烟史12838527385%<0.011.92(1.19,3.10)4.390.001抗凝治疗6359247170%0.022.18(1.15,4.12)NN抗血小板治疗4295203281%0.350.67(0.29,1.56)NN大面积梗死8384101569%<0.014.08(2.40,6.94)NN血糖10729513270%<0.011.08(0.67,1.49)1.740.120收缩压11749523297%0.197.07(-3.51,17.55)2.310.046舒张压11749523263%0.520.61(-1.26,2.49)1.010.339总胆固醇13812550274%0.01-0.17(-0.31,-0.03)0.670.515三酰甘油11717536535%<0.01-0.12(-0.21,-0.04)-0.110.919低密度脂蛋白13812550292%0.89-0.01(-0.21,0.18)0.970.353高密度脂蛋白11717536348%0.010.04(0.01,0.08)1.380.200血小板计数410348451% 0.684.93(-18.44,28.31)N N NIHSS评分7386225395%<0.012.94(1.41,4.47)NN 注:Egger’s检验只纳入文献数超过10篇的危险因素;N:没有进行Egger’s检验

2.4 敏感性分析及发表偏移分析 本研究对有明显异质性的危险因素进行了敏感性分析。采用逐一剔除单个研究的方法，在舒张压差异的分析中，排除Demirtas等[12]的研究后，异质性较小(I2=27%)，提示结果稳定性较差，需纳入更多文献进一步研究，而心房颤动、高脂血症、吸烟史、饮酒史、抗凝治疗、抗血小板聚集治疗、大面积梗死、血糖水平、收缩压、总胆固醇、低密度脂蛋白、血小板计数、NIHSS评分差异的分析中，排除任何一篇文献后合并结果和研究间异质性都没有明显改变，说明本研究Meta分析的结果基本可靠、稳定。利用Egger’s检验对文献超过10篇的14个危险因素的进行发表偏倚分析，结合相应漏斗图(图2至图6)，提示存在发表偏移的危险因素包括男性、心房颤动、高血压、吸烟、收缩压，这5种危险因素通过剪补法验证结果稳定、可信，其余危险因素均无发表偏移。

图2 男性漏斗图

图3 心房颤动漏斗图

图4 高血压漏斗图

图5 吸烟漏斗图

图6 收缩压漏斗图

3 讨 论

本研究收集了截止到2020年6月21日的国内外所有相关文献，通过Meta分析方法研究非溶栓急性脑梗死患者HT的危险因素，包括性别，年龄，既往史(高血压、糖尿病、心房颤动、卒中史、高脂血症、吸烟史、饮酒史)，实验室指标(血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、三酰甘油、血小板计数)，舒张压，收缩压，大面积梗死，NIHSS评分，抗血小板治疗和抗凝治疗。本Meta分析结果显示，大面积梗死、NIHSS评分、心房颤动、吸烟、抗凝治疗的为非溶栓急性脑梗死患者HT的危险因素。大面积梗死会导致脑组织缺血缺氧范围扩大，出现严重脑水肿,压迫病灶周围毛细血管,导致血管壁缺血坏死；水肿消退后,侧支循环开放,坏死的毛细血管破裂，从而导致HT的发生[20]。有研究[24]显示，NIHSS评分每增加1分，HT的风险增加10.6%，而病灶范围≥3 cm出现HT的风险较病灶范围<3 cm的HT风险增加4.08倍。心房颤动导致HT的原因可能是栓塞血管内栓子破碎向远端前移，恢复血流后栓塞区缺血性坏死的血管壁在血压作用下发生破裂出血。心房颤动的HT发生率是无心房颤动者的1.913倍[25]。Lei等[16]研究发现，HT组的高INR(>1.7)比例远高于非HT组，高水平的INR增加了HT的发生率。应用常规抗凝提高了INR，增加了HT的发生率。

现在国内外关于血脂水平对HT的风险研究，结果仍存在争议。有研究[26-27]结果表明，强化降脂治疗后，其出血性脑卒中的风险明显增加;也有研究[10,28]证实,血脂水平升高增加脑梗死后HT的风险。血浆中血脂水平主要包括总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白。胆固醇对维持血管结构的完整性方面起着重要作用。有研究[12]显示胆固醇水平降低会导致血管破裂，而增加HT的风险。高密度脂蛋白对于HT的机制尚不明确，1980年的研究[29]首次提出高密度脂蛋白是作为心血管病的保护性因素，它既是胆固醇受体又是胆固醇转运的载体。新生高密度脂蛋白的代谢过程实际上就是胆固醇逆向转运过程，胆固醇转运分三步[30]。第一步：将肝外细胞的胆固醇移至高密度脂蛋白;第二步：将游离的胆固醇酯化及胆固醇酯的转运;第三步在肝内进行。血浆中的胆固醇酯90%以上来自高密度脂蛋白，其中70%在血浆胆固醇酯转运蛋白作用下转移至极低密度脂蛋白，然后再变成低密度脂蛋白，通过低密度脂蛋白受体途径在肝被清除，20%由高密度脂蛋白受体在肝被清除;10%通过载脂蛋白E受体在肝被清除[31]。上述机制说明影响胆固醇水平的因素有很多，所以单一的高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等血脂指标对血浆中总胆固醇水平升高与降低作用尚不明确。本研究Meta分析结果显示，男性、高密度脂蛋白、总胆固醇及三酰甘油为非溶栓急性脑梗死患者HT的保护性因素，而高脂血症、低密度脂蛋白与HT无关。

一项动物实验[32]显示，高血糖增加了缺血性脑卒中HT风险，主要是由于慢性高血糖通过线粒体功能障碍和形态学改变，部分通过基质金属蛋白酶与活性氧的激活，加重缺血性脑卒中后的出血性转化-独立方式。有众多研究[25，28，33-34]表明，高血糖或者糖尿病与HT具有独立相关性,高血糖者HT发生率是餐后血糖低于10 mmol/L或空腹血糖低于7 mmol/L者的1.822倍,即入院时随机血糖越高，出血的可能性越高。也有相关文献[15，18]报道，血糖水平不是HT的危险因素。入院时血压增高会使血管壁压力增大，继而血管壁破坏，也可导致颅内压升高，脑水肿进一步加重，压迫血管导致缺血、缺氧性坏死。所以高血压被认为可能是HT的危险因素。张淑玲等[18]研究表明入院时收缩压较高是HT的危险因素，而谭戈等[10]和Sare等[35]研究证实高血压与HT无相关性。国外的一项大样本研究[36]显示，非溶栓急性脑梗死患者早期应用抗血小板聚集药物，未明显增加HT风险。由于纳入的文献对具体饮酒的量和频率、基线血糖及基础血压水平等没有详细的记载，所以上述因素对HT患影响还需要进一步讨论。本Meta结果显示，年龄、高血压、糖尿病、卒中史、高脂血症、低密度脂蛋白、血糖、收缩压、舒张压、饮酒、抗血小板治疗及血小板计数与HT无关。

综上所述，心房颤动、大面积梗死、吸烟、抗凝治疗及NIHSS评分为非溶栓急性脑梗死患者HT的危险因素;男性、高密度脂蛋白、总胆固醇及三酰甘油为保护性因素;而年龄、高血压、糖尿病、卒中史、血糖、高脂血症、低密度脂蛋白、收缩压、舒张压、饮酒、抗血小板聚集治疗及血小板计数尚不能认为是HT的危险因素。本研究存在一定的局限性，包括：(1)患者选择多为中国人群;(2)纳入研究未提及基线凝血功能、治疗到发病的时间等因素，可能对结局造成影响。希望之后可以纳入更多的前瞻性研究来探究HT的危险因素。