快速动眼睡眠型和非快速动眼睡眠型阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者的临床特征分析

厉雪艳，何硕，张香侠，陈贵海，葛义俊

快速眼动睡眠(REM)相关的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)是指大部分呼吸事件发生在REM期的呼吸暂停和低通气现象，其患病率占OSA的10%～45%[1-2]。目前对REM型OSA(REM-OSA)的病理生理及相关机制并不清楚。现有研究[3-4]认为，REM期的呼吸暂停和低通气的程度似乎更重，因为相对于非REM(NREM)期，它们有更长的事件持续时间，更低的氧减，且REM期交感神经活动水平更高。但也有观点认为REM期发生的呼吸暂停事件并不具备独立的病理生理基础，仅仅是呼吸暂停事件处于不同睡眠时相的表现，二者之间并没有明显差异[5]。关于REM-OSA是否具备独立诊断标准和治疗价值，相关研究结果也并不一致，可能与样本量、群体差异、纳入标准、甚至多导睡眠监测(PSG)的判图等因素相关。另一方面，有研究[6-8]显示，REM-OSA和NREM型OSA(NREM-OSA)的白昼嗜睡并无明显差异，导致了临床症状上二者难以区分，以至于目前对REM-OSA的诊断和治疗更是缺乏统一认识。因此，本研究通过观察REM-OSA和NREM-OSA患者的一般临床资料、心理学量表、睡眠监测结果和炎症指标间的差异，分析各临床指标与不同睡眠时相间的相关性，以期更详尽的了解REM-OSA，并为OSA的临床诊疗提供一定视角。

1 对象与方法

1.1 对象 系2018年1月至2019年6月我院符合OSA诊断标准[9]，且行PSG监测的患者，记录整夜总呼吸暂停低通气指数(AHI)，同时记录REM期AHI值(AHIREM)和NREM期AHI值(AHINREM)。依据Oksenberg等[1]的分组方法，即AHIREM/AHINREM≥2分为REM-OSA组，AHIREM/AHINREM﹤2分为NREM-OSA组。入组标准：首诊患者，年龄18～75岁。排除标准：(1)既往有咽腔重建手术史;(2)既往行无创正压通气治疗或其他辅助治疗者;(3)怀孕或处在哺乳期;(4)睡眠效率﹤70%;(5)异态睡眠;(6)影响睡眠和(或)合并严重精神疾病、躯体疾病等。最终纳入OSA患者129例, 其中 REM-OSA组53例，NREM-OSA组76例。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 包括性别、年龄、体重指数(BMI)、Epworth嗜睡量表(ESS)、匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)、焦虑自评量表(SAS)和抑郁自评量表(SDS)等。

1.2.2 客观睡眠质量评估 所有患者均于我院睡眠监测中心行专业的PSG[Compumedics Siesta 802 康迪(Greal V2)，澳大利亚]监测。监测从晚22时记录至次日6时结束，夜间连续监测保证7 h以上。监测内容包括EEG、眼电图、下颌肌电图、ECG、呼吸(鼾声传感器、热敏、气流)、胸腹运动、血氧、腿动、睡眠体位。次日，由经过专业培训的判读人员对睡眠图进行分析。PSG监测过程参照《美国睡眠医学会睡眠及其相关事件判读手册(2013版)》标准执行[10]，分析指标包括总睡眠时间、睡眠效率、睡眠潜伏期、觉醒时间，非快眼动睡眠1期、2期、3期(N1、N2、N3)和快眼动睡眠(REM)所占睡眠总时间百分比(N1%、N2%、N3%、REM%)，总AHI、AHIREM、AHINREM、最低血氧饱和度(L-SaO2)和血氧饱和度小于90%的时间百分比(CT90)等。

1.2.3 血清学指标的检测 入组患者均行血清超敏C反应蛋白、二氧化碳结合率和IL-6检测。

1.2.4 首诊符合率的计算方法 计算两组患者的首诊符合率(门诊首次诊断OSA例数÷出院诊断OSA例数×100%)。

2 结 果

2.1 两组一般资料的比较 见表1。REM-OSA组较NREM-OSA组女性比例增加，年龄较轻，BMI值较低，首诊符合率较低，且SAS分值较高(均P<0.05)。

表1 两组一般资料的比较(x±s)项目REM-OSA组(n=53)NREM-OSA组(n=76)χ2/t/Z值P值男/女(例)24/2953/237.760.01年龄(岁)48.44±15.4054.86±16.01-2.260.04首诊符合率(%)7.5462.0417.490.00BMI(kg/m2) 23.67±3.79 25.35±3.59 -2.41 0.02ESS(分)10.45±4.829.27±5.171.190.67PSQI(分)10.33±5.399.30±5.490.610.55SAS(分)44.64±11.7243.56±5.922.210.03SDS(分)52.56±13.7948.19±10.302.060.26

2.2 两组PSG指标的比较 见表2。REM-OSA组的AHINREM、L-SaO2和总AHI值显著低于NREM-OSA组(均P<0.05)，而CT90显著高于NREM-OSA组(P<0.05)。

表2 两组PSG指标的比较[x±s,M(Q25,Q75)]项目REM-OSA组(n=53)NREM-OSA组(n=76)χ2/t/Z值P值总睡眠时间(min)397.55±82.80409.36±100.24-0.710.48睡眠效率(%)75.36±15.8278.86±14.44-1.280.20N1%31.20±19.0030.00±21.000.350.73N2%50.00±15.0053.11±18.00-1.040.30N3%7.38(0.00,11.22)2.91(0.00,10.85)-0.530.60REM%8.46(5.17,14.69)8.47(3.85,13.12)-1.100.27AHIREM22.34±21.1426.79±29.95-0.930.35AHINREM0.70(0.70,1.45)22.10(9.93,49.85)-8.830.00L-SaO282.50(70.00,86.80)86.00(83.00,88.50)-3.830.00CT90(%)11.90±14.607.50±9.40 2.08 0.04总AHI值9.40(7.80,13.85)23.10(10.20,49.25)-7.500.00

2.3 两组血清学指标的比较 见表3。REM-OSA组患者血清超敏C反应蛋白和二氧化碳结合率水平均高于NREM-OSA组(均P<0.05)。

表3 两组血清学指标的比较[x±s,M(Q25,Q75)]项目REM-OSA组(n=53)NREM-OSA组(n=76)χ2/t/Z值P值超敏C反应蛋白(mg/L)0.84(0.32,1.93)0.40(0.08,0.74)-1.970.04二氧化碳结合率(%)25.04±4.2223.19±3.822.590.01IL-6(pg/ml)5.36±1.535.35±3.190.021.00

2.4 L-SaO2和总AHI值与各临床参数的相关性分析 见表4。相关性分析结果显示，OSA患者L-SaO2与BMI、PSQI分值、总睡眠时间、睡眠效率、N2%、总AHI值、AHINREM、AHIREM、AHIREM/AHINREM比值、血清超敏C反应蛋白分别存在负相关性(均P<0.05)；OSA患者总AHI值与BMI、睡眠效率、AHINREM、AHIREM、血清超敏C反应蛋白分别存在正相关性(均P<0.05)，而与性别、AHIREM/AHINREM比值分别存在负相关性(均P<0.05)。

表4 L-SaO2和总AHI值与各临床参数的相关系数项目L-SaO2总AHI值性别0.083-0.285∗BMI-0.436∗0.521∗年龄0.0850.098ESS-1.2302.071PSQI-0.428∗0.208SAS-0.0980.039SDS0.196-0.013总睡眠时间-0.320∗0.142睡眠效率-0.342∗0.218∗N1%0.136-0.085N2%-0.220∗0.133N3%0.064-0.058REM%-0.048-0.001总AHI值-0.530∗1.000AHINREM-0.519∗0.912∗AHIREM-0.446∗0.461∗AHIREM/AHINREM比值-0.206∗-0.508∗L-SaO21.000-0.530∗CT900.0750.024超敏C反应蛋白-0.2160.353∗IL-60.234-0.131 注:∗P<0.05为差异有统计学意义

3 讨 论

当前OSA的诊断标准和严重程度分级标准[9]是基于整个睡眠周期的总AHI大小而定，即分为轻度(530)。然而临床上观察到部分患者REM睡眠期的AHI值很高，但总AHI值很低，甚至低于5(图1)。这种情况下，仅关注总AHI值，将会遗漏在REM睡眠期出现呼吸暂停和低通气事件的患者，甚至部分患者出现严重的低氧血症也未能得到有效处理。研究[11-12]指出，REM睡眠期具有肌肉松弛、血压升高、心率加快、眼球运动等特点，同时REM睡眠期上呼吸道肌电活动的减少、颏舌肌反射水平和化学敏感性降低，导致此阶段发生呼吸事件的频率较NREM睡眠期显著增加。本研究结果也显示，REM-OSA组患者临床特征与NREM-OSA组患者存在明显差异。

图1 REM期OSA患者PSG结果特征

本研究一般资料结果分析显示，REM-OSA组患者的平均年龄、BMI指数、首诊符合率明显低于NREM-OSA，且女性偏多，与以往研究一致[13-14]。进一步提示相对OSA高危因素如年龄、性别、肥胖而言，REM-OSA可能并不具备这些明显特征，也是其临床首诊符合率较低的主要原因。但也有报道称年龄大于50岁的女性比男性将面临更大的风险，表明女性可能是REM相关OSA的重要危险因素，特别是年龄相关的雌激素水平变化可能在REM相关的OSA的病理生理中起重要作用[15]。本研究还发现，两组患者的睡眠效率和睡眠结构分期上差异无统计学意义，进一步导致了REM-OSA的首诊符合率较低。

本研究显示，REM-OSA患者在焦虑评分上高于NREM-OSA组。另有研究[16-17]也显示REM相关的OSA患者具有更高的抑郁和焦虑评分。且临床工作中我们观察到，女性焦虑障碍患者的PSG也常提示有一定程度的REM-OSA，并且OSA得以纠正后，患者的焦虑情况亦有明显改善。然而REM-OSA与焦虑抑郁间是否存在因果关系需要长期大样本的观察研究。REM-OSA组和NREM-OSA组在总睡眠时间、睡眠效率和各睡眠分期百分比的比较上无明显差异，但REM-OSA组患者的L-SaO2显著低于NREM-OSA组，且CT90高于NREM-OSA组，提示REM-OSA有更严重的缺氧事件。这可能是REM睡眠期上气道解剖结构改变和代偿能力减低导致的。同时有研究[18]表明，与NREM睡眠相比，REM睡眠期的呼气末肺容积也是明显减少的。

众所周知，OSA可引起间歇性低氧、高碳酸血症以及睡眠结构紊乱，长此以往可能会导致高血压、冠心病、心律失常、脑血管病、认知功能障碍、2型糖尿病等多器官多系统损害[10]。原因可能是反复缺氧和高碳酸血症导致氧化应激，促炎级联反应激活，下游炎症因子水平升高，最终导致血管内皮损害。研究[19-20]显示，OSA患者血清炎症因子如IL-6、C反应蛋白和同型半胱氨酸等较正常升高，提示OSA可能存在一个长期慢性炎症状态，从而导致心脑血管患病风险增加。然而，关于REM-OSA与NREM-OSA的炎症水平间是否存在差异的研究较少，本研究发现REM-OSA患者二氧化碳结合率和超敏C反应蛋白较NREM-OSA升高，相关分析显示REM期AHI和超敏C反应蛋白存在正相关关系，提示REM-OSA患者可能具有更高的炎症水平。总体相关分析显示，L-SaO2与PSQI、睡眠总睡眠时间、睡眠效率、总AHI、NREM期AHI、REM期AHI和AHIREM/AHINREM存在负性相关，意味着OSA患者的夜间低氧可降低患者的主观和客观睡眠质量，与既往研究一致[21]。

同时本研究结果也显示，REM-OSA患者总AHI远低于NREM-OSA型，可能因为OSA人群多表现为REM期睡眠时间缩短，进而导致总AHI值降低，使得此类人群被忽略。相关分析显示，L-SaO2和AHIREM/AHINREM存在正相关关系，同时REM期AHI与BMI呈正相关，提示随着年龄逐渐增长、女性激素水平改变、病情持续进展、体重增加和睡眠质量下降等因素影响，REM-OSA最终可能发展为典型的OSA时才受到关注。

综上所述，REM-OSA并不单纯是数学意义上的分型，更有可能是被忽视的诊断。此外，目前对于REM-OSA如何治疗并无明确指南可依，为了治疗夜间不足30 min的REM-OSA而整夜佩戴无创呼吸机，临床上患者的依从性很低。另有研究[22]表明，REM-OSA是无创呼吸治疗依从性差的重要影响因素。故此，明确REM-OSA具体的病理生理基础并指定可行的干预措施和可操作性的个体化治疗方案亟待解决，而REM-OSA患者长期的可能临床后果及转归则需要更大样本、更长时间和更全面的研究。