利伐沙班对急性非高危肺血栓栓塞症患者细胞因子及右心功能的影响

李 劲,鲁大胜,周 云,王 烺,杨 刚

(1.安徽省芜湖市第二人民医院 呼吸科,安徽 芜湖,241000; 2.皖南医学院第二附属医院 心内科,安徽 芜湖,241000)

急性肺血栓栓塞症是因右心室或静脉血管内形成的血栓等物质对肺动脉及其分支造成堵塞而引发的疾病，发病率较高，危害较大[1]。引发肺血栓栓塞症的主要原因是血栓形成，其诱因主要有静脉血液瘀滞、血管内皮损伤、血液高凝状态等[2]。目前，肺血栓栓塞症的治疗以溶解血栓、疏通肺动脉、预防病情恶化为主，常使用抗凝治疗与溶栓治疗，主要药物为肝素钙与华法林片，可恢复患者右心功能，改善低血压、心律失常等症状[3]。利伐沙班是具有生物利用度的Xa因子抑制剂，可通过多种途径将X因子活化为Xa因子，在凝血级联反应中起着至关重要的作用[4]。本研究观察口服利伐沙班片对确诊急性非高危肺血栓栓塞症患者细胞因子、右心功能及健康调查简表(SF-36)等影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究采用前瞻性分析，选取安徽省芜湖市第二人民医院2018年1月—2020年9月收治的确诊急性非高危肺血栓栓塞症患者104例，随机分为对照组(n=52)和观察组(n=52)。观察组男28例，女24例;年龄45～76岁，平均(60.41±5.39)岁;病程2～7 d,平均(4.54±1.03) d;基础疾病包括高血压18例，高血脂11例，糖尿病5例。对照组男29例，女23例;年龄46～75岁，平均(61.36±6.21)岁;病程2～8 d,平均(4.61±1.15) d;基础疾病包括高血压15例，高血脂12例，糖尿病6例。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

纳入标准:① 依据《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[5]确诊急性非高危肺血栓栓塞症患者;② 近期未服用过利伐沙班者;③ 有较好的依从性，能严格遵从医师的治疗方法者;④ 签署知情同意书，愿意参与本研究者。排除标准:① 患有严重的肝、肾等重大疾病者;② 对利伐沙班过敏者;③ 心功能障碍或不全者;④ 恶性肿瘤者;⑤ 凝血功能障碍、局部或全身感染者;⑥ 妊娠期或哺乳期患者。

1.2 干预方法

2组患者入院后均给予控血脂、血压、抗血小板聚集、镇静止痛等常规基础治疗，均完善各项检查(包括心电图、凝血功能、动脉血气分析、肝肾功能、血常规等)。对照组给予华法林钠片(北京嘉林药业股份有限公司，国药准字H20054247)、低分子肝素钙注射液(深圳赛保尔生物药业有限公司，国药准字H20060190)治疗。皮下注射低分子肝素钙注射液，每10 kg体质量0.1 mL,每12 h用1次;华法林钠片3 mg/次,1次/d,根据国际标准化比值(INR)调整剂量，连续使用至少5 d,当INR目标值达2～3且持续24 h以上时，可停用低分子肝素钙注射液，单用华法林。观察组给予利伐沙班片(拜耳医药保健有限公司，国药准字H20140132)、低分子肝素钙注射液治疗。低分子肝素钙注射液用法同对照组，第4天开始停用低分子肝素钙，口服利伐沙班片，初始剂量为15 mg/次,2次/d,治疗3周后调整剂量为20 mg/次,1次/d。2组均连续治疗4周。治疗期间所有患者保持情绪稳定、作息规律、戒烟戒酒。

1.3 观察指标

① 治疗4周后进行疗效评价:显效为治疗后呼吸困难、胸痛以及低氧血症等症状基本消失，且影像学栓塞基本消失，血流动力学明显改善;有效为治疗后低氧血症、呼吸困难以及胸痛等症状明显缓解、改善，动脉血氧分压升高大于50%;无效为治疗后呼吸困难、胸痛以及低氧血症等症状无明显改善或病情加剧，影像学栓塞与血流动力学无明显变化，甚至恶化。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。② 细胞因子指标:入院当天及治疗4周后，分别测定2组患者D-二聚体(D-D)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-10(IL-10)以及肿瘤坏死因-α(TNF-α)水平，采用酶联免疫吸附试验测定。③ 右心功能:入院当天及治疗4周后，静息状态下进行超声心动图检查，分别测定2组患者右心室面积变化分数(RVFAC)、右心室心肌做功(Tei)指数、右心室与左心室舒张期横径比值(RVDD/LVDD)、右心室游离壁三尖瓣环收缩期位移(TAPSE)。④ 血气指标:记录治疗前后2组患者动脉血氧分压[pa(O2)]、动脉血二氧化碳分压[pa(CO2)]、心率(HR)。⑤ 不良反应:记录2组治疗期间不良反应发生情况。⑥ SF-36评分:SF-36共包含8个维度，分别是精神健康、情感职能、生理职能、精力、躯体疼痛、社会功能、生理机能、一般健康状况，各个维度分值在0～100,评分越高表明生活质量越好[6]。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较

观察组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较[n(%)]

2.2 2组细胞因子指标比较

治疗后,2组D-D、IL-10、CRP、TNF-α水平均下降，且观察组D-D、IL-10、CRP、TNF-α水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后细胞因子指标比较

2.3 2组右心功能指标比较

治疗后,2组RVFAC、TAPSE均升高，且观察组高于对照组,2组Tei指数、RVDD/LVDD均下降，且观察组低于对照组,2组上述指标差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后右心功能指标比较

2.4 2组血气指标比较

治疗后,2组pa(O2)、pa(CO2)均升高,HR降低，且观察组pa(O2)、pa(CO2)均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后血气指标比较

2.5 2组不良反应比较

2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组不良反应比较[n(%)]

2.6 2组SF-36评分比较

治疗后,2组SF-36评分均有所提高，且观察组SF-36各维度评分均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组治疗前后SF-36评分比较

3 讨 论

急性肺血栓栓塞症是临床常见的心血管急症，在高龄人群、有静脉曲张及静脉血栓栓塞症病史患者中发病率较高，在慢性呼吸系统疾病以及手术创伤后易诱发血管内血栓而阻塞肺动脉[7]。肺栓塞的症状较多，典型症状有呼吸困难、突发性胸痛，且咳嗽时会加重胸痛，部分患者肺血栓栓塞症发生后24 h会出现咯血。急性肺血栓栓塞症发病后会引发肺动脉收缩，导致肺动脉压力升高，一方面会改变血流动力学，影响心脏的血液流通与循环，引发右心室功能不全与低血压等症状;另一方面会导致肺部气体交换出现障碍，造成呼吸困难[8-9]。

抗凝血是治疗急性肺血栓栓塞症的重要手段，华法林作为常用的香豆素类口服抗凝药，长期且小剂量的使用能有效减少急性肺血栓栓塞症的复发，但使用过程中有发生脑出血等不良反应的风险，降低患者用药的依从性[10]。利伐沙班是一种恶唑烷酮类衍生物，能有效诱导凝血级联反应，其药效发挥迅速且不会受到食物以及其他药物的干扰。本研究发现，观察组临床总有效率显著高于对照组，与马微芬[11]研究结果一致，表明利伐沙班能有效提高急性非高危肺血栓栓塞症患者的临床疗效，其原因可能是机体对利伐沙班有较好的吸收，生物利用度在80%以上，服用2～4 h后即可发挥药效，通过切断内、外源性凝血阻止血栓形成，达到快速抗凝的作用。

D-D是急性血栓形成的标记物，其水平能一定程度反映血管内纤维溶解性与凝血强弱[12]。IL-10、CRP、TNF-α是与炎性反应相关的细胞因子，是急性肺血栓栓塞症治疗与恢复的重要评价指标，当机体有炎症反应时,IL-10、CRP、TNF-α将明显升高，引发血小板沉积，进而形成血栓，加重病情[13]。本研究发现，观察组治疗后D-D、IL-10、CRP、TNF-α显著低于对照组，表明利伐沙班能显著改善血管凝血功能以及减轻炎症反应，帮助患者有效恢复，其原因可能是利伐沙班通过抑制血液中炎症因子来有效减轻机体炎症反应，从而减少血液中血小板沉积，防止血栓的形成，炎症反应减轻的同时也能改善血液中纤维溶解性，进一步避免血栓形成[14]。

RVFAC、Tei指数、RVDD/LVDD、TAPSE是综合评估右心室功能的重要指标[15]。本研究发现，观察组治疗后RVFAC、TAPSE显著高于对照组,Tei指数、RVDD/LVDD显著低于对照组，表明利伐沙班在改善右心室功能方面效果显著，能有效改善患者心肌功能，增强心肌收缩力，恢复右心室功能。本研究结果显示，观察组治疗后pa(O2)、pa(CO2)均显著高于对照组,HR略高于对照组，提示利伐沙班改善患者血液生化指标的效果更显著。2组不良反应发生率无显著差异，提示利伐沙班的安全性较好。观察组SF-36评分显著高于对照组，表明利伐沙班可有效促进患者恢复，其原因可能是利伐沙班能有效减轻患者疼痛，减少病情复发，改善患者生活质量。

综上所述，利伐沙班治疗急性非高危肺血栓栓塞症患者疗效确切，可有效降低D-D的水平，改善血管内纤维溶解性与凝血功能，抑制炎症反应，改善右心功能和血气指标，且安全性较好。