中性粒细胞与淋巴细胞比值对下肢动脉硬化闭塞症患者术后发生支架内再狭窄的预测价值

吴 凡,李观强,张喜成

(1.扬州大学临床医学院,江苏 扬州,225001;2.大连医科大学临床医学院,辽宁 大连,116000; 3.江苏省苏北人民医院 血管外科,江苏 扬州,225001)

随着人口老龄化加重，下肢动脉硬化闭塞症(LASO)患者数量日益攀升[1]。LASO传统治疗包括药物治疗和血管旁路开放手术，其中血管腔内治疗具有微创、安全有效的优势。研究[2]发现30%～40%的股腘动脉硬化闭塞患者在植入支架后2年内出现支架内再狭窄(ISR),严重影响其生活质量，但目前缺乏特定有效指标预测ISR。炎症与动脉粥样硬化的发生、发展和ISR的发生相关[3-5]。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)作为新型炎症标志物与ISR密切联系。研究[6]表明，术前较高 NLR 值对冠状动脉支架植入术后ISR发生有一定的预测作用。但关于血浆NLR对外周动脉闭塞患者ISR的预测价值尚不明确。本研究探讨LASO患者腔内支架应用后血浆NLR对ISR发生的预测价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析江苏省苏北人民医院2016年6月—2019年6月收治的92例下肢股腘动脉硬化闭塞患者的临床资料。纳入标准:符合2016年中华医学会下肢动脉硬化闭塞治疗指南的诊断标准[7]者;接受金属裸支架植入治疗者;术后规律服用抗凝药物者;临床和随访资料完整者。排除标准:丢失实验室数据或临床随访数据者;接受腔内血管成形术而未植入支架的患者;心、肝肾功能严重不全者;合并恶性肿瘤者。依据随访结果是否发生ISR,将92例LASO患者分为ISR组(n=24)和非ISR组(n=68)。所有患者因下肢严重缺血症状而成功植入裸金属支架，患者临床资料包括性别、年龄、吸烟饮酒史、高血压、糖尿病史、合并症情况以及ASO临床分级等。

1.2 方法

患者均在入院次日清晨采集空腹外周静脉血3～5 mL,注入抗凝试管，采用全自动血细胞分析仪获得中性粒细胞计数、淋巴细胞计数，并计算NLR。常规穿刺健侧股动脉，在减影血管造影(DSA)下导丝导管通过病变段，病变狭窄处加以球囊扩张，若扩张后狭窄度>30%或有局部动脉夹层形成，予以金属裸支架覆盖狭窄段，术后口服阿司匹林(100 mg/d)治疗，至少6个月，出院后定期随访。

每3～6个月定期门诊复诊，所有患者复查双下肢多普勒彩色血管超声或踝肱指数，若踝臂指数检测(ABI)<0.9提示下肢缺血症状，则进一步行双下肢计算机断层扫描血管造影(CTA)检查，通过CT工作站测量最狭窄段横截面直径和正常管腔直径，若狭窄管腔直径/正常管腔直径<50%判定为ISR。

1.3 观察指标

记录所有患者股腘动脉内植入支架总长度(多个支架植入后去除重叠长度)，以患者出现ISR或随访截止时间(2020年6月)为随访终点，统计所有患者随访期间ISR的发生情况。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 随访结果

随访结束,92例LASO患者中，非ISR患者(非ISR组)68例,ISR患者(ISR组) 24 例,LASO术后支架通畅率为73.9%(68/92)。

2.2 ISR组和非ISR组患者临床一般资料比较

ISR组和非ISR组患者性别、年龄、烟酒史、高血压、冠心病、慢性肾功能不全比较，差异均无统计学意义(P>0.05);ISR组和非ISR组在糖尿病、高血脂、Rutherford分级、支架长度、淋巴细胞计数和NLR比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 ISR组和非ISR组一般资料比较

2.3 影响LASO患者形成ISR的因素

将单因素分析中差异有统计学意义的糖尿病、高血脂、Rutherford分级、支架长度、NLR作为自变量,LASO患者是否发生ISR作为因变量，纳入Logistic回归分析。结果显示，糖尿病、高血脂、支架长度、NLR值是LASO患者发生ISR的独立危险因素。见表2。

表2 LASO患者发生ISR危险因素的Logistic回归分析结果

2.4 NLR对LASO发生ISR的评估价值

NLR对LASO患者发生ISR风险曲线下面积(AUC)为0.736 (95% CI 0.602～0.871),当最佳截断值NLR为8.79时，敏感度为54.2%,特异度为94.1%,见图1。

3 讨 论

LASO患者应用腔内支架治疗后如何预测ISR是目前较棘手的问题,ISR发生涉及多方面的因素，包括病变本身、手术相关因素以及患者自身病理基础、遗传原因等[8]。当前NLR已成为远期血管事件风险预测的潜在新型实验室标记物[9-10]。研究[11]发现，高NLR对于外周动脉疾病患者术后高死亡率和严重不良肢体事件有预测价值。另一项研究[12]证明了NLR与冠心病发病严重程度呈正相关。本研究结果显示NLR>8.79为LASO患者发生ISR的独立危险因素，术前NLR对LASO患者预测ISR发生有一定价值，这与多个文献报道结果相似，但因研究样本等因素差异，NLR最佳截断值有所不同。

本研究2组在糖尿病、高血脂、支架长度、Rurthford分级、NLR比较有显著差异。通过多因素Logistic模型进行分析，植入支架长度较长者形成ISR的风险是植入支架长度较短者的1.006倍，对于长段病变，术中支架长度选择应个体化，减少腔内植入支架数量，避免增高ISR发生风险。本研究发现，LASO患者术前临床分期对于疾病的进展与转归有重要意义。ISR组的Rurthford临床等级为4～6级(91.67%),显著高于非ISR组(75.00%),猜测严重缺血加重炎症反应，提示临床提前干预血管病变可能获得更佳转归预后。糖尿病患者发生ISR的风险是无糖尿病患者的0.182倍，提示血浆高NLR合并糖尿病等基础病患者支架植入术后ISR的发生概率相对增高，故临床需要早期评估患者本身基础病情况，积极干预治疗，以降低ISR发生风险。

研究[13]表明ISR的发生可能与顺应性球囊扩张后血管弹性回缩、血管负性重构和肥大新生内膜增生有关。支架植入后造成血管内皮损伤，引起炎症细胞浸润、活化，炎症细胞释放促氧化剂和血小板源性生长因子，引起血小板活化并产生粘附[14]，促炎因子释放增加，血管平滑肌细胞增殖和迁移、细胞外基质形成，从而造成ISR。通过研究[15]发现炎症的轻重程度与ISR发生紧密相连，支架周围浸润的炎症细胞通常由巨噬细胞和淋巴细胞组成。炎症反应和ISR的联系在一些炎性标志物的研究中已有报道[10,16],C反应蛋白[17]、白细胞介素-1[18]、NLR已被证明与血管疾病支架通畅性有关。研究[9]发现NLR与全身性炎症和外周动脉疾病严重程度存在正相关,NLR可作为血管内皮功能障碍和急性或慢性全身性系统炎症的指标。本研究中,ISR组的NLR水平明显高于非ISR组，与之前的临床研究结果相似。CHANG Z等[19]评估成功植入支架的180例LASO患者，发现高NLR与早期ISR呈正相关。一项研究[6]回顾分析624例慢性冠脉闭塞患者资料发现术前高NLR是裸金属支架再狭窄的有效独立预测因子。本研究结果显示,ISR组的NLR显著高于非ISR组，往往高NLR患者血管壁更易出现软斑块，当导丝通过时引起斑块破裂，促炎因子释放增多，促进ISR发生、发展。然而,BALLI M等[20]对181例植入冠状动脉分支支架的患者进行研究发现，术前NLR对ISR没有预测价值，而术后NLR是ISR发生的显著影响因素，考虑其研究人群是冠状动脉病变患者，往往代表早期的全身动脉粥样硬化，炎症反应较轻，术前NLR差异不明显。而在CHAN C等[21]研究中,1 228例LASO患者接受了经皮冠状动脉介入治疗，发现NLR是下肢血运重建后生存率降低的标志，也是下肢血管通畅性的影响因子之一。在本研究中，高NLR是由血液循环淋巴细胞水平降低而造成的。研究[22]表明，外周血淋巴细胞的减少可造成动脉硬化损害淋巴细胞的凋亡和应激反应，严重的动脉硬化和系统炎症紧密相关。

综上所述,NLR对LASO患者支架植入后形成ISR有一定预测价值，但本研究血浆NLR术前、术后水平缺乏动态监测，对术后预测价值存在一定偏倚。本研究中,NLR预测LASO患者支架再狭窄的ROC曲线AUC敏感度是54.2%,特异度是94.1%,较低的敏感性提示我们需要结合其他实验室指标(CRP、降钙素原等炎症因子)和影像学检查联合预测ISR的发生、发展，指导合理随访策略。NLR作为一种获取简易的新型炎性标志物，可为预测LASO患者形成ISR的临床风险提供参考。