利拉鲁肽联合二甲双胍在伴胰岛素抵抗2 型糖尿病患者中的应用观察

赵敏 魏翠艳

（河南省永城市人民医院内分泌一科 永城476600）

2 型糖尿病（T2DM）属于慢性进展性代谢紊乱综合征，病理基础是胰岛素抵抗与胰岛β 细胞功能障碍。胰岛素抵抗伴随着T2DM 发病始终，患者确诊时胰岛β 细胞减退便已达1/2 以上， 而明显伴胰岛素抵抗的T2DM 患者多为肥胖人群， 常规治疗后胰岛素抵抗状态、脂代谢水平等仍未达到期望水平，探寻一种更为有效的方案对伴胰岛素抵抗T2DM 患者病情控制有重要意义[1]。二甲双胍是临床治疗T2DM患者的一线药物，可增加肝脏对胰岛素敏感性，有效控制血糖，但改善胰岛β 细胞功能较弱，常需联合其他药物共同起效。 利拉鲁肽是临床新药，属于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，具有改善胰岛素抵抗、降低血糖、减轻体质量等优点[2]。 本研究将利拉鲁肽与二甲双胍联合应用于伴胰岛素抵抗T2DM患者治疗中，旨在探讨其疗效。 现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年5 月～2019 年10 月我院收治的91 例伴胰岛素抵抗T2DM 患者， 以随机数字表法分为对照组45 例和研究组46 例。 研究组男25 例，女21 例；年龄42～61 岁，平均（50.81±4.38）岁；病程2～12 年，平均（6.79±2.37）年。对照组男26 例，女19 例；年龄41～63 岁，平均（51.89±5.43）岁；病程2～11 年，平均（6.42±2.13）年。两组一般资料均衡可比（P＞0.05）。

1.2 入组标准 （1）纳入标准：符合伴胰岛素抵抗T2DM 的诊断标准，任意2 次空腹血糖（FPG）≥7.0mmol/L 或任意2 次糖耐量试验餐后2 h 血糖（2 h PG）≥11.1 mmol/L， 经饮食与常规药物治疗后体质量指数（BMI）仍≥28 kg/m2；近6 个月未使用减肥药；已签署知情同意书。（2）排除标准：1 型糖尿病者；认知功能障碍者；对本研究药物过敏者；甲状腺功能低下等所致肥胖者；肾性糖尿、应激性糖尿者。

1.3 治疗方法 两组均予以T2DM 健康教育、饮食管理、 科学运动等基础干预。 对照组予以盐酸二甲双胍片（国药准字H20174087）治疗，口服，1 g/次，2次/d。 研究组给予利拉鲁肽注射液（注册证号S20160004） 联合二甲双胍治疗， 利拉鲁肽皮下注射，0.6 mg/次，1 次/d，持续1 周后，增加剂量至1.2 mg/次，1 次/d，并以此剂量持续用药；二甲双胍用药方法同对照组。 两组均接受12 周的治疗，若治疗期间出现低血糖，适当遵医嘱降低药物剂量。

1.4 观察指标 （1）糖代谢指标：FPG、糖化血红蛋白（HbA1c）。（2）脂代谢指标：抽取患者3 ml 外周静脉血，取血清，生化分析仪测定血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）水平。（3）BMI。（4）血管内皮功能： 采集患者空腹外周静脉血3 ml，3 000r/min 离心10 min，-20℃下待测，使用放射免疫法检测血清内皮素-1（ET-1），改良硝酸盐还原法检测患者血清一氧化氮（NO）水平。

1.5 统计学分析 研究数据分析均采用SPSS22.0统计学软件，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料用率表示，采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组糖代谢指标比较 治疗前两组FPG、HbA1c 比较，无显著差异（P＞0.05）；治疗后研究组FPG、HbA1c 均低于对照组（P＜0.05）。 见表1。

表1 两组糖代谢指标比较（±s）

表1 两组糖代谢指标比较（±s）

HbA1c（%）治疗前 治疗后研究组对照组组别 n FPG（mmol/L）治疗前 治疗后46 45 7.01±0.78 7.85±0.82 t P 9.04±1.52 8.97±1.19 0.244 0.808 6.13±0.93 7.02±1.01 4.374＜0.001 9.27±1.13 9.02±0.97 1.131 0.261 5.008＜0.001

2.2 两组脂代谢指标及BMI 比较 治疗前两组脂代谢指标及BMI 比较，无显著差异（P＞0.05）；治疗后研究组血清LDL-C、TC 水平均低于对照组，BMI低于对照组（P＜0.05）。 见表2。

表2 两组脂代谢指标及BMI 比较（±s）

表2 两组脂代谢指标及BMI 比较（±s）

BMI（kg/m2）治疗前 治疗后研究组对照组组别 n LDL-C（mmol/L）治疗前 治疗后TC（mmol/L）治疗前 治疗后46 45 t P 3.73±0.32 3.69±0.38 0.544 0.288 2.78±0.30 3.20±0.29 6.788＜0.001 5.72±0.68 5.66±0.71 0.412 0.682 4.34±0.39 5.15±0.45 9.182＜0.001 30.34±1.15 29.95±1.27 1.536 0.128 26.14±1.02 27.33±0.95 5.756＜0.001

2.3 两组血管内皮功能比较 治疗前两组血清ET-1、NO 水平比较，无显著差异（P＞0.05）；治疗后研究组血清ET-1 水平低于对照组，血清NO 水平高于对照组（P＜0.05）。 见表3。

表3 两组血管内皮功能比较（±s）

表3 两组血管内皮功能比较（±s）

NO（μmol/L）治疗前 治疗后研究组对照组组别 n ET-1（mg/L）治疗前 治疗后46 45 t P 105.24±8.10 103.12±7.65 1.283 0.203 58.14±5.94 70.23±6.87 8.986＜0.001 47.58±4.52 48.26±5.01 0.680 0.498 65.23±5.16 58.75±6.01 5.523＜0.001

3 讨论

T2DM 胰岛素抵抗是胰岛素效应器官（肝脏、脂肪组织等）对正常水平胰岛素作用产生低于正常生理效应的病理状态，患者血糖等内分泌指标难控，而研究发现胰岛素抵抗还与体质量过高存在密切联系[3]。因此，寻找一种既能有效控制血糖，改善胰岛素抵抗与胰岛β 细胞功能， 又不会增加体质量的治疗方案，对控制患者病情至关重要。

二甲双胍作为治疗T2DM 的一线药物， 可通过减少肝糖输出，增加周围组织对胰岛素敏感性，提高非胰岛素依赖组织对机体葡萄糖利用，抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，从而改善胰岛素抵抗，调节血糖水平，并可作用约8 h，效果确切[4～5]。 但对于伴胰岛素抵抗T2DM 患者， 单纯用药并不能发挥理想治疗效果，需在此基础上配合其他药物控制患者体质量等相关指标。 利拉鲁肽与天然酰化GLP-1 类似物的同源性达97%， 在体内高糖环境下可提高细胞内cAMP 水平，开放Ca2+通道，关闭K+通道，营造细胞内高钙，进而促进胰岛素合成、释放，提高组织细胞对胰岛素敏感性。且利拉鲁肽皮下给药后，有较长半衰期，延长发挥作用时间，进而延长患者饱腹感，持续控制机体血糖处于较低水平， 改善胰岛β 细胞功能[6～8]。 本研究结果显示，治疗后研究组FPG、HbA1c低于对照组（P＜0.05），提示利拉鲁肽与二甲双胍联合使用后，可发挥协同调节机体糖代谢的作用，改善患者胰岛素抵抗状态，提高胰岛β 细胞功能，进而有效降低FPG、HbA1c。 此外， 治疗后研究组血清LDL-C、TC 水平均低于对照组，BMI 低于对照组（P＜0.05），说明利拉鲁肽与二甲双胍联合还可调节脂代谢指标，降低BMI。 利拉鲁肽与二甲双胍联合可增加胰岛素敏感性，调节血脂水平，其中利拉鲁肽能减少胰高血糖素分泌，进而延迟胃排空，抑制患者食欲，从而减轻体质量。

随着糖尿病患者病情进展， 微炎症与血脂水平逐渐破坏患者血管内皮功能， 患者外周血ET-1 水平升高，NO 水平降低。 本研究结果显示，治疗后研究组血清ET-1 水平低于对照组，血清NO 水平高于对照组（P＜0.05），说明利拉鲁肽与二甲双胍联合还可改善伴胰岛素抵抗T2DM 患者血管内皮功能。 利拉鲁肽能抑制高糖诱导的细胞内活性氧簇升高与内皮细胞凋亡，还可降低机体炎症反应，故而可提高患者血管内皮功能。

综上所述， 利拉鲁肽联合二甲双胍应用于伴胰岛素抵抗T2DM 患者，可明显改善胰岛素抵抗状态，提高胰岛β 细胞功能， 调节患者糖脂代谢指标，改善血管内皮功能，促进疾病转归。