经颈静脉肝内门体分流术后肝性脑病的研究现状

陈功海，王广川，张春清,

1 山东大学附属省立医院 消化内科，济南 250021；2 山东第一医科大学附属省立医院 消化内科，济南 250021

肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)是由急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流(以下简称门-体分流)异常所致的、以代谢紊乱为基础、轻重程度不同的神经精神异常综合征；轻者可仅表现为神经心理测试异常，重者可表现为扑翼样震颤、定向障碍、行为异常、嗜睡甚至昏迷[1]。根据病情的严重程度，HE可以分成隐性肝性脑病(covert hepatic encephalopathy，CHE)和显性肝性脑病(overt hepatic encephalopathy，OHE)。前者指轻微HE及West Haven分级标准中的1级HE，后者指West Haven分级标准中2级及以上的HE[2]。研究[2]显示肝硬化患者CHE的发生率为30%～85%，OHE的发生率为30%～50%。

经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)是治疗肝硬化门静脉高压并发症的一种重要治疗方法，主要用于治疗反复食管胃底静脉曲张破裂出血及顽固性腹水[3]。HE是TIPS术后重要并发症之一，随着覆膜支架的使用，TIPS的远期通畅率已经得到改善，但HE发生率并未明显下降[3]。研究[4-6]显示，使用裸支架与覆膜支架术后1年HE发生率差异无统计学意义，使用裸支架HE发生率为33.7%～44.78%，而使用覆膜支架发生率为21%～41.94%。文献[7]报道，肝硬化患者接受TIPS治疗后，1年内HE的发生率为10%～50%。在接受TIPS治疗的患者中，高达10%的患者术后会出现难治性HE(包括复发性HE和持续性HE，前者指近3个月内HE无明显诱因发作至少3次，且持续口服不吸收双糖无效，需住院治疗；后者指持续存在可检测的精神状态改变，即使持续限蛋白饮食及口服不吸收双糖治疗，病情仍进行性加重)，对常规药物治疗无效，不得不接受TIPS支架限流术治疗[8]。本文综述了近几年HE的研究现状和进展。

1 发病机制

HE的发病机制复杂，目前研究[2,9]显示，HE的发病机制与以下因素有关：高氨血症[10]、炎症反应[10]、氧化应激、肠道微生态失衡等；这些因素共同作用导致了HE的发生。

饮食中的含氮物质代谢、肠道细菌分解尿素及蛋白质、谷氨酰胺在小肠上皮细胞作用下脱氨基均可产生氨。生理情况下，血氨在肝脏被转化成尿素，经肾排出；少量氨在骨骼肌转化成谷氨酰胺[2]。但是，肝硬化患者肝功能受损，侧支循环形成，尤其是接受TIPS治疗后人为地开通了门体静脉通路，随后肠道产生的氨绕过肝脏直接进入体循环；此外，部分肝硬化患者存在肌少症，均导致血氨清除减少，血氨水平升高[2,11]。血氨通过血脑屏障进入脑内，在星形胶质细胞谷氨酰胺合成酶的作用下合成谷氨酰胺，星形胶质细胞内谷氨酰胺浓度升高，渗透压升高，导致细胞肿胀、变形及功能障碍[9,11]。星形胶质细胞肿胀变形后，刺激活性氧形成，导致脑内发生氧化应激，激发炎症级联反应，进一步加重细胞功能障碍[11]。此外，氨与γ-氨基丁酸受体复合物直接结合，抑制星形胶质细胞摄取γ-氨基丁酸，导致细胞外γ-氨基丁酸水平升高[2,11]。研究[12]显示HE患者体循环中抗氧化酶(过氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化酶)活性明显降低，丙二醛浓度明显增加，提示氧化应激在HE的发病机制中起了一定作用。炎症细胞因子如TNFα、IL-1、IL-6可能破坏大脑屏障，引起脑炎及脑水肿[2,9]。IL-6水平与HE的严重程度相关，提示IL-6在HE的发病机制中可能存在协同作用[10]。肝硬化患者肠道微生态失衡，致病微生物过度生长，导致神经毒素(如氨)产生过多，在HE的发病机制中也有一定作用[9,13]。

2 危险因素

Ridola等[14]总结了7项随机对照研究，发现感染是TIPS术后HE最常见的诱因(31%)，其次是便秘(29.4%)，利尿以及低钾血症(17.7%)和/或低钠血症(11.2%)，或胃肠道出血(12.6%)。其他诱因包括大量放腹水、高蛋白饮食、低血容量、酸碱平衡紊乱、腹泻、呕吐，以及使用苯二氮类药物和麻醉剂等[1]。关于TIPS术后HE的危险因素的研究有很多(表1)，在TIPS术前评估术后HE发生的风险有利于筛选适宜的患者。既往研究[3,8,15-24]显示，年龄、Child-Pugh评分、MELD评分、既往HE病史、门体静脉压力梯度、纤维蛋白原、血肌酐升高、低钠血症、糖尿病、肌少症等都是TIPS术后HE的独立危险因素。

表1 有关TIPS术后HE危险因素的研究总结

3 临床表现

HE是一个从认知功能正常、意识完整到昏迷的连续性表现[1]。轻微HE患者可能没有任何临床症状，仅表现为心理测试异常及轻微的性格改变。OHE患者则可表现为精神异常如：认知功能障碍、时间地点定向障碍、行为异常、烦躁易怒、淡漠、嗜睡、昏睡甚至昏迷[2,11]；运动异常如肌张力增强和反射亢进，并且可以出现部分锥体外束功能障碍表现，如肌紧张、肌强直、运动迟缓、运动不能、语速减慢、言语不清等[2,11]；睡眠节律改变也是常见表现[11]。患者可出现扑翼样震颤，但这不是HE所特有的表现[2,11]。患者TIPS术后若出现上述表现，则应警惕HE的发生。

4 治疗

HE治疗方案的选择需要根据病情严重程度来决定[2,11,25]。对于发作性HE，治疗的重点在于一般支持治疗、营养支持治疗，发现、预防并治疗诱因及药物治疗[25]。

4.1 支持治疗及营养治疗 有研究[26]表明，TIPS术后早期积极饮食干预可以显著改善肝硬化患者对低蛋白饮食的依从性，减少HE的发生率。

4.2 药物治疗

药物治疗重点在于减少氨的产生、促进氨清除、减轻炎症反应。常用的药物总结如下。

4.2.1 不吸收双糖 乳果糖是常用的不吸收双糖，是一种渗透性泻药。其治疗机制[9]为：(1)在结肠代谢后产生乳酸等酸性物质，酸化肠道，促进氨从肠道排出；(2)益生作用：酸化肠道有利于益生菌(如乳酸菌、双歧杆菌等)的生长；(3)通便作用：缩短含氮废物在肠道的停留时间；(4)抑制肠道上皮细胞摄取谷氨酰胺，抑制谷氨酰胺代谢成氨。乳果糖相对安全，副作用主要为恶心、腹痛、腹泻。

4.2.2 抗生素 抗生素用于治疗HE的原理是防止肠源性神经毒素(如：氨)的产生及吸收，同时减轻内毒素血症及体内炎症[2]。目前推荐利福昔明用于HE的治疗，利福昔明是一种肠道不吸收的口服抗生素，具有广谱抗菌活性，能抑制革兰阳性菌、革兰阴性菌及肠道厌氧菌的生长。其作用机制是与DNA依赖的RNA聚合酶结合，阻断RNA合成，抑制细菌生长[2]。利福昔明治疗HE有效且安全。利福昔明最常见的副作用为腹胀、腹痛、头痛及便秘[2]。有研究[27]表明乳果糖联用利福昔明较单用乳果糖治疗OHE效果更好。

4.2.3 L-门冬氨酸鸟氨酸 L-门冬氨酸鸟氨酸是尿素循环的底物，能增加尿素的合成，激活骨骼肌谷氨酰胺合成酶活性，促进谷氨酰胺合成，增加氨的清除[9]。一项Meta分析[28]显示静脉内使用L-门冬氨酸鸟氨酸可以有效的改善OHE及轻微HE。

4.2.4 支链氨基酸 支链氨基酸是骨骼肌蛋白质合成的底物，其代谢可导致谷氨酰胺合成酶活性增加，促进谷氨酰胺合成[9]。增加支链氨基酸的摄入对治疗HE有益，但是不能改善生存率[2,9]。

4.2.5 益生菌 益生菌可以降低肠道PH，有利于不产尿素酶细菌的生长，减少氨的产生，同时可以减少内毒素血症的发生，减轻炎症及氧化应激；此外，还可以减少肠道致病菌移位，避免系统性感染的发生[9,11]。

4.2.6 其他药物 包括苯甲酸钠、苯丁酸甘油酯、L-苯乙酸鸟氨酸酯、左乙酰肉碱、L-精氨酸、锌、维生素B1等，但是相关研究较少[9]。

4.3 手术治疗

对于难治性HE(包括复发性HE及持续性HE)，药物治疗通常无效，肝移植是最终的治疗方法，但是由于器官捐献的短缺，限制了肝移植的应用[25]。分流道限流术或者分流道阻塞术可改善HE的症状或者作为肝移植前的过渡治疗。分流道限流术/阻塞术的目的在于减少/阻断分流道血流，以减少肠源性毒素直接进入体循环，并增加入肝血流，改善肝功能[25]。但是，需要严格把握分流道限流术/阻塞术的手术指征，因为术后门静脉高压的并发症可能再次出现，且可能出现手术相关的并发症如肠系膜血栓形成及肠缺血坏死，甚至导致患者死亡[25,29]。

4.3.1 分流道阻塞术 通过可拆卸式球囊、弹簧圈或者血管塞来堵塞分流道，阻断血流。该手术的优点是操作简单，技术成功率较高，但是并发症发生率及病死率很高[25]。

4.3.2 分流道限流术 通过植入支架来缩窄分流道，减小分流道内血流。Keith等将分流道限流术分成三类：(1)管腔内缩窄，使用球囊或者球囊可扩张支架将分流道塑造成沙漏状；(2)缩窄管壁，使用蚕丝线将分流道管壁中间拉近，形成沙漏状；(3)植入平行支架，在分流道旁平行植入一个球囊或者一个新支架[25]。

5 预防

5.1 一级预防

TIPS术后HE的一级预防主要在于发现、治疗及避免诱发因素，如感染、便秘、电解质紊乱等等。除了上消化道出血后应用药物清除肠道积血外，不推荐使用药物进行一级预防[7,14]。一级预防策略总结如下。

5.1.1 TIPS术前 评估患者术后发生HE的风险，筛选低风险患者进行手术[29]。

5.1.2 TIPS术中

选择合适直径的支架、选择穿刺门静脉左支、控制门体压力梯度在合适范围内、联合曲张静脉栓塞治疗。

5.1.2.1 支架直径 使用更小直径的支架能否在预防静脉曲张出血及腹水的同时减少HE发生尚无定论[29]。有研究[30-31]表明使用8 mm支架HE发生率明显低于使用10 mm支架，远期通畅性与预防静脉曲张出血的效果无明显差异。近期研究[32]显示放置聚四氟乙烯覆膜支架时用球囊将支架扩张至较小直径(6或7 mm)比标准直径(8或10 mm)OHE发生率更低，静脉曲张破裂出血及腹水的发生率无明显差异。Rowley等[19]发现支架直径>8 mm是TIPS术后HE的独立危险因素。

5.1.2.2 穿刺门静脉左支 研究[30,33]显示选择门静脉左支作为门静脉分流道，可以显著降低HE发生率，与穿刺门静脉右支相比，出血、腹水等门静脉高压并发症发生率无明显差异[33]。

5.1.2.3 门体压力梯度 TIPS手术前后门体压力梯度降低不充分可导致门静脉高压并发症复发，而过度降低可导致HE[7,29]。Chung等[34]认为对于静脉曲张出血的患者行TIPS，术后门体压力梯度的最适范围为5～12 mm Hg。

5.1.2.4 联合曲张静脉栓塞治疗 研究[35]表明TIPS联合曲张静脉栓塞治疗能减少TIPS术后HE的发生率。机制可能是曲张静脉栓塞通过减少侧支循环血流量维持门体压力梯度在合适范围内[29]。

5.1.3 TIPS术后 便秘、利尿、低钾血症、低钠血症、胃肠道出血、大量放腹水、高蛋白饮食、低血容量、酸碱平衡紊乱、腹泻、呕吐以及使用苯二氮类药物和麻醉剂等均可诱导HE的发生[1,14]。术后及时发现并控制这些诱因对于预防HE或许有益。

5.2 二级预防 在第一次OHE发作后，OHE的再发风险很高，需要进行二级预防。指南推荐口服不吸收双糖(主要是乳果糖)进行二级预防，如果HE反复发作，在HE第二次发作后联用不吸收双糖和利福昔明对于维持疾病缓解及预防HE再发安全有效[7,14]。

6 总结与展望

TIPS是治疗肝硬化门静脉高压并发症的一种重要方法，随着聚四氟乙烯覆膜支架的应用，远期支架通畅性得到了很大改善，但是术后HE的发生率仍然较高，TIPS术后HE的独立危险因素有年龄、Child-Pugh评分、MELD评分、既往HE病史、门体静脉压力梯度、纤维蛋白原、血肌酐升高、低钠血症、糖尿病、肌少症等，术前评估HE的发生风险，以此筛选适宜的患者进行TIPS治疗，可以减少术后HE的发生。对于发作性HE，首先选择乳果糖、利福昔明等药物治疗，对于难治性HE，可行分流道限流术或分流道阻塞术等血管内介入治疗或肝移植治疗。未来研究应注重CHE的早期诊断和预防，研究新的治疗靶点、新的治疗药物，进行多中心大样本量研究，规范TIPS术后HE的预防策略。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：陈功海负责查阅国内外文献并撰写论文；王广川负责论文的审校；张春清负责指导论文撰写、审校并最后定稿。