双重血浆吸附系统成功救治甲状腺功能亢进危象合并肝、心衰竭1例报告

王 涛，李凤惠，梁 静

天津医科大学三中心临床学院，天津市第三中心医院 肝内科，天津市人工细胞重点实验室，天津市肝胆疾病研究所，卫生部人工细胞工程技术研究中心，天津 300170

甲状腺功能亢进(甲亢)危象是甲状腺功能亢进的严重并发症，可累及全身多脏器，病死率极高。甲亢危象致肝衰竭少见，本文就1例成功应用双重血浆吸附系统治疗的甲亢危象致肝脏、心脏衰竭的病例进行分析，为临床治疗提供参考。

1 病例资料

患者女性，62岁，因“食欲不振半年余，黄疸进行性加重9 d”于 2020年5月12日收入天津市第三中心医院。患者于入院前半年余无明显诱因出现食欲不振，饭量约为平素1/3，伴腹胀，双下肢水肿，呈指凹性，间断自服“托拉塞米”治疗后，症状间断好转；入院前9天发现皮肤巩膜黄染伴尿色加深，且进行性加重，就诊于当地医院，肝功能检查示:Alb 25 g/L，ALT 46 U/L,AST 16 U/L，ALP 107 U/L,GGT 31 U/L，TBil 308.8 μmol/L,DBil 231.2 μmol/L，未予特殊治疗，为进一步诊治就诊于天津市第三中心医院并以“黄疸”收住。自发病以来，患者精神萎靡、饮食较差、睡眠欠佳，小便量少，体质量较前下降5 kg。既往慢性房颤史3年，长期应用“倍他乐克7.5 mg/d”治疗；甲状腺功能亢进2年，曾服用“甲硫咪唑”治疗6个月，复查甲状腺功能正常后自行停药，后未再复查甲状腺功能。查体：体温36.3 ℃，脉搏160 次/min，呼吸24 次/min，血压BP 112/87 mm Hg。营养较差，神志清楚，肝病面容，全身皮肤、巩膜重度黄染，无肝掌，无蜘蛛痣，甲状腺无肿大，心界明显扩大，心音强弱不等，心律绝对不齐，心率165 次/min，心前区收缩期Ⅲ/6级杂音，腹部平坦，全腹柔软，上腹部有压痛，无反跳痛，无肌紧张，肝、脾肋下未及，移动性浊音阴性。肠鸣音3次/min，双下肢水肿(+)。实验室检查：血氨 82 μmol/L，WBC 3.89×109/L，RBC 3.42×1012/L，血红蛋白117 g/L，PLT 125×109/L,葡萄糖8.41 mmol/L，钾3.14 mmol/L，钠138.8 mmol/L，Alb 28.2 g/L，ALT 21 U/L, AST 44 U/L，ALP 90 U/L,GGT 25 U/L，TBil 336.4 μmol/L,DBil 217.7 μmol/L，总胆汁酸54.6 μmol/L,PTA 49%，INR 1.63,B型钠尿肽(BNP)1655.2 pg/ml；HBV、HCV、甲/戊型肝炎病毒标志物均阴性，IgE 210 IU/ml，IgG 23.80 g/L，IgA 13.30 g/L，余免疫检查指标正常。甲状腺功能：三碘甲状腺原氨酸0.98 nmol/L，甲状腺素87.77 nmol/L，游离三碘甲状腺原氨酸2.72 pmol/L，游离甲状腺素26.02 pmol/L，促甲状腺激素0.01 mIU/L，甲状腺球蛋白抗体4.08 IU/ml，甲状腺过氧化物酶抗体188.29 IU/ml。腹部B超：肝实质回声粗，肝多发囊肿，胆囊壁水肿，胆囊内少量胆泥形成，腹腔积液，双肾未见明显异常。心脏彩超：节段性室壁运动异常，全心增大，左心功能降低，二尖瓣瓣叶脱垂，二、三尖瓣大量返流，肺动脉高压，左室射血分数 48%。甲状腺B超：甲状腺形态、血流未见异常。胸CT平扫：(1)右肺中叶、左肺上叶舌段及左肺下叶局限性膨胀不全; (2)双侧胸腔积液; (3)双侧胸膜增厚、黏连; (4)纵隔及双侧腋下多发淋巴结，部分增大; (5)心脏增大，心包少量积液，肺动脉增宽，冠状动脉壁钙化。头颅CT平扫：脑质密度未见确切异常，脑室、脑沟、脑裂稍增宽，中线结构未见移位。上腹部强化核磁：肝多发囊肿、肝脏饱满并轮廓欠光滑、胆囊增大。

病情变化及诊治过程：入院后给与氟美松(5 mg/d)改善胆汁淤积，倍他乐克(7.5 mg，2 次/d)控制心率,及药物保肝、退黄，强心、利尿减轻心脏负荷及支持治疗。入院后5 d，患者下肢水肿消退，但出现重度乏力，伴发热(体温38.3 ℃)、腹泻,同时黄疸进行性加重，并于第10天出现嗜睡，复查化验BNP 868.4 pg/ml,血氨104 μmol/L,Alb 35.4 g/L，ALT 37 U/L，AST 43 U/L，TBil 488.4 μmol/L，DBil 346.6 μmol/L，PTA 25%，INR 3.03。考虑亚急性肝衰竭、肝性脑病Ⅲ期、甲状腺功能亢进、甲状腺功能亢进危象、心房颤动，在原治疗方案基础上应用人工肝替代治疗(DPMAS模式)治疗4次(每次间隔3～6 d)。人工肝治疗1 d后，患者神志好转，腹泻减轻，心率110～130 次/min。治疗4 d后，患者神志转清，乏力减轻，大便正常，心率80～100 次/min。治疗后8 d，患者可下地活动，黄疸明显减轻，心率波动于80～90 次/min。经治疗患者肝、心、甲状腺功能均明显改善，后行超声引导下肝穿刺活检：肝小叶结构存在，肝细胞水肿、淤胆，点灶状坏死，汇管区炎症显著伴轻度纤维化，肝窦扩张伴灶性胆栓形成，建议结合影像除外淤胆性肝损伤。免疫组化：CK7灶(+)、CK19小胆管(+)、Hep(+)、Ki-67增殖指数<5%，CD34灶(+)、CD68灶(+)、EpCAM(+/-)、LCA灶(+)，特染支持炎症、肝纤维化诊断(图1)。DPMAS治疗前后胆红素及凝血功能变化如表1，住院过程中胆红素及凝血功能变化如图2。出院时化验：Alb 40.4 g/L，ALT 36 U/L,AST 50 U/L，TBil 64.6 μmol/L,DBil 21.9 μmol/L，PTA 114%，INR 0.92,游离三碘甲状腺原氨酸2.60 pmol/L，游离甲状腺素11.11 pmol/L，促甲状腺激素0.01 mIU/L。转归及随访：患者好转出院1个月后复查转氨酶正常，TBil 43.2,DBil 12.0 μmol/L，BNP正常，游离三碘甲状腺原氨酸3.58 pmol/L，游离甲状腺素18.98 pmol/L，促甲状腺激素0.01 mIU/L。建议患者内分泌科进一步治疗，后加用131I治疗。

表1 4次DPMAS治疗前后胆红素及凝血功能变化

注：a，汇管区炎症细胞浸润；b，肝窦扩张伴灶性胆栓形成。

图2 TBil及凝血功能变化趋势

2 讨论

甲亢是因机体内甲状腺激素水平过高导致全身多器官多系统受累的高代谢综合征，累及肝脏时可导致肝功能的异常，临床上称为甲状腺功能亢进性肝病(以下简称甲亢性肝病)。Habershon等[1]于1874年首先报道了1例甲状腺炎伴有肝功能异常的患者。甲亢性肝病一般表现较为轻微，最常见的是ALP升高，少数会出现严重的肝损伤，甚至出现肝衰竭[2-4]。文献[3]报道，甲状腺机能亢进症患者的肝功能异常患病率在15%～76%，多发生于病程长，病情重的甲亢患者，年龄是一个易感因素。甲亢性肝损伤一般表现轻微，病理常无特异性,表现为轻微的小叶炎症浸润、肝细胞核不规则及Kupffer细胞增生。严重的肝损伤表现为小叶中心坏死及汇管区纤维化[5]。本例患者为中年女性，长期甲亢未规律用药，入院时极端消瘦、乏力，结合病理汇管区炎症及纤维化明显，考虑长期慢性肝损害，故ALT仅入院前轻度升高，经保肝治疗后正常。患者ALP及GGT无明显升高，不支持胆汁淤积性肝炎，排除了病毒性肝炎、酒精性肝病、药物性肝损伤，且无自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病等疾病相关证据。肝损伤原因考虑肝脏缺血缺氧及甲状腺激素对肝细胞线粒体直接毒性作用，影响了胆红素排泄，导致血液中胆红素升高。在入院后多次复查GGT曾有轻度升高，支持病理诊断。患者黄疸迅速加重，凝血时间延长，伴肝性脑病、极度乏力腹泻等症状，根据2018版肝衰竭诊治指南[6]，考虑亚急性肝衰竭诊断明确。

甲亢性肝衰竭目前发病机制尚不完全明确，主要包括:(1)甲亢时基础代谢增加，肝脏代谢活动增加，肝脏内血流相对减少，形成相对缺氧状态，导致肝小叶中央区肝细胞坏死[7]；(2)过多的甲状腺激素对肝细胞线粒体有直接毒性作用，影响胆红素排泄，导致血液中胆红素升高[7]；(3)甲亢，尤其Graves病患者的胆汁淤积性肝损伤也可能与其合并自身免疫性肝病相关[8]；(4)当合并甲亢性心力衰竭时，尤其是右心衰竭时，肝静脉淤血，肝脏肿大，可加重肝小叶中央区肝细胞坏死，导致暴发性的肝衰竭，表现为重度黄疸、凝血异常、肝大甚至腹水[9-10]。

甲亢危象是甲亢病程中出现的一种严重并发症，其特征是循环甲状腺激素水平升高，导致多器官衰竭，如不及时诊治可危及生命，病死率高[11]。依据Burch提出的评定标准，按患者临床表现进行定量评估，≥45分为甲亢危象，该患者符合甲状腺危象的诊断标准[12]。甲亢危象的常见诱因为未经治疗或治疗不当的甲亢、感染、创伤应激、甲状腺手术、摄入过量含碘物质等，其中感染是最常见的诱因[13]。该例患者为长期甲亢未控制所致，同时患者存在甲亢性心脏病、心力衰竭。

在治疗过程中发现，患者在心衰竭症状逐渐纠正的同时，出现了胆红素进行性升高，凝血功能进行性下降，而当进行了人工肝治疗，吸附了甲状腺激素，控制了甲亢症状后，患者凝血功能逐渐恢复，胆红素及胆汁酸等淤胆指标逐渐降低，故考虑该患者虽同时存在心力衰竭，其肝损伤原因主要与甲亢有关，肝脏病理检查也支持这点。

该患者为甲亢危象合并肝、心衰竭，并发症多，治疗难度大，病死率高。治疗原则为尽快控制甲亢同时积极保肝、控制心衰竭治疗。甲亢有3种治疗方案：抗甲状腺药物、131I及手术治疗。本例患者在甲亢危象、甲亢性心脏病的同时合并有严重肝损伤，暂不适宜选择抗甲状腺药物及手术治疗，而131I治疗可破坏甲状腺滤泡，导致甲状腺激素一过性升高，可加重肝损伤，亦暂时不适宜进行。早在20世纪70年代，就已经提出了血浆置换是治疗甲状腺功能亢进症(包括甲亢危象)的一种替代疗法，是已知的最快改善危急状况的方法[14]。据报道[15]，每次血浆置换治疗可使血清游离三碘甲状腺素和游离甲状腺素浓度降低30%～50%。因此，在应用β受体阻滞剂及糖皮质激素拮抗甲状腺激素外周作用的同时，尽快进行了人工肝治疗。由于血浆紧缺，选则的人工肝治疗模式为双重血浆吸附系统(DPMAS)，该系统具有吸附胆红素、胆汁酸、炎性介质等中小分子物质的作用，同时能吸附甲状腺激素，在降低黄疸的基础上也降低了甲状腺素。还发现，DPMAS后PTA会显著降低，但为一过性，因此在PTA显著降低患者，可以联合血浆置换或选择其他模式。该患者在人工肝治疗后肝功能有很显著的好转，甲状腺激素也有明显下降，减轻了甲亢症状，缓解了病情，最终好转出院，择期进行131I治疗。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：王涛、李凤惠负责收集整理数据，资料分析，撰写论文；梁静负责拟定写作思路。