溃疡性结肠炎合并肝损伤2例报告

吴 昊，刘 曼，李 娜，陈 丹，朱 磊

大连医科大学附属第一医院 a.消化科, b.病理科，辽宁 大连 116011

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便，可伴有腹痛、里急后重，以及不同程度的全身症状，部分患者可伴有一个或多个肠外症状(extra-intestinal manifestations, EIM)，包括皮肤、口腔黏膜、关节、眼以及肝胆等多系统受累。临床上当UC患者合并有肝功能异常时需要鉴别诊断是UC的EIM还是其他病因导致的肝损伤。现报告2例有肝功能受损的UC患者，分析肝损伤病因，为临床诊治该类疾病提供思路。

1 病例资料

病例1，患者男性，25岁，以“反复腹泻、便血16年，发现肝功能异常15年，间断关节疼痛12年”于2020年1月21日入本院。否认肝炎病史。否认饮酒史。患者自2003年9月即8岁余时开始有腹泻、便中带血，曾行肠镜检查，考虑为UC，曾短期口服美沙拉嗪颗粒治疗后改中药治疗。2004年7月即9岁时发现肝功能异常，就诊多家医院，查肝炎病毒学阴性，腹部彩超示肝损伤征象，给与保肝降酶对症治疗。2004年10月至解放军第二○二医院，复查肠镜进镜至肝区示UC，给予美沙拉嗪颗粒0.75 g/d口服以及保肝治疗。后至北京协和医院门诊仍建议继续使用美沙拉嗪颗粒，必要时加用激素。但患者及家属自行停用西药，改用中药及灌肠治疗。2008年即13岁时出现踝关节、膝关节、骶髂关节痛，伴有关节红肿，关节X线检查未见异常。此段时间均未正规治疗，直至2016年患者21岁时因腹泻、便血，每日20余次，就诊于上海市第五人民医院，肠镜进镜45 cm示UC，于甲强龙40 mg/d静脉注射，2周后改泼尼松40 mg/d口服，缓慢减量共使用3个月，联合美沙拉嗪颗粒3 g/d，出院后改2 g/d，症状明显好转，大便成形。2018年6月患者23岁时再次出现肝功能异常，查生化肝功能示:ALT 124 U/L、AST 172 U/L、ALP 247 U/L、GGT 380 U/L、TBil正常，未予特殊诊治。2019年8月，再发关节痛。2019年11月就诊于上海长海医院查生化肝功能示:ALP、GGT明显升高，IgG升高，抗CCP、HLA-B27阴性。因肝功能异常，停用美沙拉嗪颗粒。2020年1月至本院门诊查生化肝功能示:ALT 116 U/L、AST 50 U/L、ALP 1052 U/L、GGT 645 U/L，提示肝损伤明显遂收入院。入院后查血常规示:WBC 5.57×109/L、 Hb 147 g/L、PLT 402×109/L。便常规示:WBC 5～10/HP、 RBC 4～8/HP、OB阳性。生化肝功能示:Alb 39.8 g/L、GLOB 44.8 g/L、ALT 111 U/L、AST 66 U/L、ALP 1055 U/L、GGT 659 U/L、TBil 12.5 μmol/L。肝炎病毒学阴性。粪钙卫蛋白149.17 μg/g。ESR 50 mm/h，CRP 3.48 mg/L。IgG 24.7 g/L，IgA、IgM正常，IgG4正常，铜蓝蛋白正常。IL-10正常，IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα升高。免疫学示:pANCA阳性，ASCA阴性，ANA 1∶320阳性，ASMA、AMA、AMA-M2、抗gp210、抗sp100、抗LKM等抗体均阴性。肠镜示进镜至回肠末端，回肠末端略充血，并见淋巴滤泡增生，全结肠及直肠散在充血、糜烂，血管网纹理模糊，横结肠散在息肉样增生，直径0.3～0.6 cm大小不等(图1)。磁共振胰胆管造影(MRCP)示肝内胆管走行正常，未见明显扩张，胆总管及左右肝管未见扩张及狭窄。胆囊饱满。胰管显影良好，未见扩张(图2)。肝活检病理示肝小叶轻度点灶状炎症，汇管区炎症，少量淋巴细胞浸润，部分小叶间胆管形态异常，周围可见纤维组织增生环绕形成“洋葱皮”样改变(图3)。病理诊断考虑小胆管型原发性硬化性胆管炎(SD-PSC)。给予美沙拉嗪肠溶片4 g/d、熊去氧胆酸1.0 g/d，以及复方谷氨酰胺、四联活菌片、复方甘草酸苷、水飞蓟宾口服。经治疗患者腹泻明显减轻，大便成形，偶有腹痛，偶有便带黏液、脓现象。随诊肝功能变化见表1。

表1 患者肝功能随访变化

病例2，患者男性，63岁，以“间断黏液脓血便5年，发现肝功能异常2年”于2020年3月11日入本院。否认肝炎病史。饮酒史30年，近10年来间断饮少量啤酒，已戒酒3个月。患者5年前因间断排黏液脓血便，2～3次/d，于当地海岛医院行结肠镜检查考虑UC。间断口服复方谷氨酰胺、益生菌治疗，一直

注： a，上腹部MRI； b，MRCP。

注： a, HE染色(×200); b, CK7染色(×200)。

未使用5-氨基水杨酸类药物。2年前体检发现ALT 100 U/L，予保肝治疗后好转，后反复出现ALT轻度升高，当地一直考虑酒精性肝病给予保肝治疗。后患者戒酒。7个月前锁骨骨折，于当地医院查生化肝功能示:ALT 71 U/L，AST 318 U/L，ALP、GGT正常，予保肝治疗后复查:ALT 91 U/L、AST 90 U/L。4个月前于本院门诊就诊，加用美沙拉嗪3 g/d。 服药1周后门诊复查肝功能:ALT 129 U/L、AST 249 U/L、GGT 89 U/L，肝损伤较前加重入院。查血常规示:WBC 4.2×109/L、Hb 138 g/L、 PLT 199×109/L。便常规示:RBC 0/HP、WBC 0/HP、OB阳性。生化肝功能示:ALT 84 U/L、AST 79 U/L、GGT 68 U/L，Alb、ALP、TBil正常。肝炎病毒学阴性。血ESR 15 mm/h，CRP正常。粪钙卫蛋白226.53 μg/g。IgG 18.8 g/L，IgA、IgM正常，IgG4正常，铜蓝蛋白正常。pANCA阳性，ASCA阴性，ANA 1∶100，AMA、AMA-M2、ASMA、抗gp210、抗sp100、抗LKM、抗SLA/LP等抗体均阴性。肠镜示直肠及乙状结肠散在充血、糜烂(图4)。上腹部MRI+MRCP示肝左外叶多发血管瘤，肝脏、双肾多发囊肿，肝内外胆管未见扩张改变(图5)。肝活检示汇管区大量炎性细胞浸润，以淋巴细胞为主，界面炎形成，汇管区纤维组织增生，并可见汇管区-汇管区桥接纤维化形成；CK7免疫组化提示小叶间胆管结构正常，但汇管区可见明显细胆管反应(图6)。

诊断考虑UC(慢性复发型、E2、活动期、轻度)，UC相关肝损伤。给予美沙拉嗪肠溶片3 g/d以及复方谷氨酰胺、四联活菌片、甘草酸类、谷胱甘肽片口服。患者腹泻明显减轻，大便成形、无黏液脓血便。复查便常规示:WBC 0/HP、RBC 0/HP、OB阳性。复查生化肝功能示:ALT 31 U/L、AST 39 U/L、ALP 65 U/L、GGT 40 U/L均正常。随访患者，受新冠疫情影响，患者停用美沙拉嗪肠溶片等药物3周后，再次出现腹泻、排少许黏液脓血便，并有肝功能损伤复发。门诊加用美沙拉嗪肠溶片3 g/d，并双环醇、利加隆保肝抗纤，症状再次减轻、肝功能有所恢复。6月底自觉状态好转，自行将美沙拉嗪肠溶片减至1 g/d，后复查肝功能提示ALT、AST略升高。随诊肝功能变化见表2。

注： a，乙状结肠； b，直肠。

表2 患者入出院及随访肝功能变化

2 讨论

UC的EIM包括以下几个方面：(1)关节损伤，包括外周关节炎、脊柱关节炎；(2)肝胆疾病，包括脂肪肝、PSC、胆石症；(3)皮肤黏膜表现，包括口腔溃疡、结节性红斑、坏疽性脓皮病；(4)眼部病变，包括虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎；(5)血栓栓塞性疾病等[1]。北京协和医院的资料显示成人UC的EIM以关节炎和肝胆系疾病为主[2]，而在儿童UC患者中，往往以口腔溃疡和关节炎等多见[3]。病例1患者8岁多时发病，陆续出现肝损伤和关节炎，但均未给与足够的重视及规范的诊治，后行MRCP检查亦未见大胆管狭窄、扩张等改变，最终依据肝活检病理学证实合并了SD-PSC。炎症性肠病合并PSC的概率是1.4%～7.5%[4]。临床上对于合并有肝损伤的UC患者，尤其是以ALP、GGT升高为主，应考虑到合并PSC的可能。当MRCP未发现大胆管病变时，需要行肝活检以确诊SD-PSC的存在[5]。SD-PSC的预后相对较好，与经典的大胆管PSC治疗一样，缺乏确切的治疗手段，中等剂量(17～23 mg/kg)的熊去氧胆酸可以改善患者的生化学指标、减轻肝纤维化[6]。

目前有观点认为UC的EIM过于宽泛，不能精准理解与炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)有关联的共患疾病[7]。国内的专家学者也主张将与IBD有关联的肠道外疾病重新分类。以肝胆胰疾病为例，分为：(1)与IBD密切相关的EIM，如PSC；(2)与IBD相关的自身免疫状态，即特殊共患病，IBD与其他免疫疾病存在部分共同的发病机制，但疾病相对独立存在，包括自身免疫性肝炎、肉芽肿性肝炎、自身免疫性胰腺炎以及IgG4相关硬化性胆管炎；(3)与IBD本身或药物治疗相关的并发症，包括门静脉血栓形成、药物性肝损伤、非酒精性脂肪性肝病、胆石症以及病毒性肝炎等[8-9]。病例2患者肝损伤是以ALT、AST升高为主，ALP、GGT基本正常，既往曾有饮酒史，需要注意酒精性肝病的可能，但患者近10年来仅饮少量啤酒，近3个月来已戒酒，且肝活检未见酒精性肝病的病理学改变，如肝细胞脂肪变性、气球样变以及Mallory小体形成等，因此不考虑酒精性肝病导致肝功能异常。另外，MRCP以及肝活检病理也不支持经典或小胆管PSC的诊断。在随访时发现，患者在停止或减量使用美沙拉嗪后ALT、AST再次升高，加量、规律应用美沙拉嗪后肝功能好转均提示与UC疾病本身的相关性，因此笔者分析患者的肝损伤是否与UC导致的肠源性内毒素血症有关。另外，患者肝功能反复异常，均以ALT、AST升高为主，且外周血IgG升高，肝活检显示有肝脏汇管区炎症，仍需加强随访，注意发展成自身免疫性肝炎的可能。

UC患者合并肠道外疾病十分复杂，对有肝功能异常的患者，临床医生应仔细甄别，分析肝损伤的真正原因，做到对这类疾病的早期诊断和治疗。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：吴昊、刘曼、李娜负责课题设计，资料分析，撰写论文；吴昊、刘曼、李娜、陈丹参与收集数据，修改论文；朱磊负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。