解毒凉血健脾方治疗早中期乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭的效果观察

时 克，侯艺鑫，侯 杰，李玉鑫，冉崇平，王宪波

1 首都医科大学附属北京地坛医院 中西医结合中心，北京 100015；2 北京中医药大学第一临床医学院 脾胃病科，北京 100700

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)是指在慢性肝病基础上，由各种诱因引起的急性肝功能失代偿，以黄疸、凝血机制障碍、肝性脑病等为主要表现，在我国乙型肝炎是其主要病因[1-2]。目前西医治疗肝衰竭尚缺乏特效药物，以对症治疗、人工肝、肝移植为主。北京地坛医院基于ACLF“毒热瘀结”的核心病机及病-证-症结合的治疗理念，创立了“凉血解毒重通腑，健脾化湿顾中焦”的治疗法则[3-6]。本课题组前期研究[6-7]显示，解毒凉血法能够在早期顿挫病势、降低疾病进展率，显著降低ACLF中期患者的病死率，减少并发症的发生，改善患者预后。基于此，采用随机对照研究进一步观察解毒凉血健脾方治疗早中期乙型肝炎ACLF患者的效果。

1 资料与方法

1.1 研究对象

采用开放式随机对照试验，纳入北京地坛医院2017年10月—2019年1月收治的早中期ACLF患者75例。随机分为中西医结合组(n=36)和对照组(n=39)。

1.1.1 诊断标准 西医诊断标准参考《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[2]，早期：极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；黄疸进行性加深(TBil≥171 μmol/L或每日上升≥17.1 μmol/L)；有出血倾向，30%

1.1.2 纳入标准 (1)符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；(2)年龄18～65岁。

1.1.3 排除标准 (1)对应用的中药有过敏者；(2)ACLF晚期；(3)重叠其他嗜肝病毒感染；(4)合并药物性肝炎、酒精肝、自身免疫性肝炎及各种遗传代谢性肝病；(5)有严重心、肾等并发症者；(6)肿瘤及精神病患者；(7)妊娠期及哺乳期妇女。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 对照组：西医内科治疗，注射用还原型谷胱甘肽1.2 g，1次/d；注射用复方甘草酸苷200 mg，1次/d；多烯磷脂酰胆碱注射液697.5 mg，1次/d；符合抗病毒治疗者，使用恩替卡韦片0.5 mg，1次/d。嘱患者卧床休息，积极纠正低蛋白血症，纠正水电解质及酸碱平衡紊乱。合并感染者依据药敏结果或者经验性应用抗生素。中西医结合组：在西医内科综合治疗基础上加用解毒凉血健脾方，处方：茵陈15 g，栀子15 g，黄芩15 g，牡丹皮15 g，丹参15 g，升麻15 g，生地黄15 g，白术15 g，茯苓15 g。随症加减：兼脘腹痞闷，湿邪困脾者，加山药15 g、薏苡仁15 g；兼肝肾阴虚者，加女贞子15 g、墨旱莲15 g；兼气滞血瘀者，加川芎15 g、郁金15 g；有腹水者，加白茅根 30 g、车前子15 g；伴脘腹胀满者，加瓜蒌15 g、木香15 g。两组疗程均为8周。

1.2.2 观察指标及方法

1.2.2.1 主要疗效指标 观察治疗1、2、3、4、6及8周时患者好转的例数，计算治疗累积有效率(累积有效例数/总例数)。治疗有效率标准参照《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[2]中临床好转的标准：(1)乏力、纳差、腹胀、出血倾向等临床症状明显好转，肝性脑病消失；(2)黄疸、腹水等体征明显好转；(3)肝功能指标明显好转(TBil降至正常的5倍以下，PTA>40%或INR<1.5)。无效：治疗后患者临床症状及体征加重；新发并发症和/或肝外脏器功能衰竭，或原有并发症加重；或患者病情继续恶化自动出院，死亡。

1.2.2.2 次要疗效指标 (1)肝功能及凝血功能：治疗期间各时间点检测两组患者ALT、AST、TBil、Alb、PTA、INR。(2) 终末期肝病模型(MELD)评分：记录两组患者治疗各时间点的MELD评分。MELD =3.78×ln(TBil)+11.2×ln(INR) +9.57× ln(Cr)+6.43×病因学(胆汁淤积或酒精为0，其他为1)[10]。(3) 血常规：治疗期间各时间点检测两组患者WBC、中性粒细胞计数(Neu)、淋巴细胞计数(Lym)并计算中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)。

1.2.2.3 安全性指标 治疗期间每周检测肾功能，血、尿、便常规等。

1.3 伦理学审查 本研究方案经由北京地坛医院伦理委员会审批，批号：京地伦科字(2017)第(030)-01号。所有患者均签署知情同意书。

2 结果

2.1 一般资料 75例患者分为两组，中西医结合组36例，其中男30例，女6例，年龄20～65岁，平均(41.8±12.3)岁；对照组39例，其中男31例，女8例，年龄24～65岁，平均(43.3±9.6)岁。两组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)，具有可比性。

2.2 两组患者临床疗效比较 治疗第4周，中西医结合组累积有效率77.7%，对照组为53.8%，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.734，P<0.05)。其余各时间点两组累积有效率差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。

表1 两组各时间点治疗累积有效率比较

2.3 两组治疗前后肝功能比较 两组在治疗第1周时ALT、AST较治疗前明显下降，治疗第3周TBil较治疗前明显下降，差异均有统计学意义(P值均<0.05)；两组ALT、AST同时间点比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)。治疗第1、2周中西医结合组Alb明显上升，与同时间点对照组比较差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表2)。

表2 两组各时间点肝功能的比较

2.4 两组治疗前后凝血功能及MELD评分比较 中西医结合组在第1周PTA明显升高，与同时间点对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗第1周两组INR较治疗前明显降低(P值均<0.05)，与同时间点对照组比较差异无统计学意义(P值均>0.05)。在治疗第2周，两组MELD评分较治疗前明显降低(P值均<0.05)，与同时间点对照组比较差异无统计学意义(P值均>0.05)(表3)。

表3 两组各时间点凝血功能及MELD评分比较

2.5 两组患者治疗前后血常规比较 中西医结合组在治疗后，WBC、Neu、NLR明显下降(P值均<0.05)，而对照组在治疗第1周时WBC、Neu、NLR下降不明显(P值均>0.05)。第3周及8周时，与对照组比较，中西医结合组Neu、NLR明显下降，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表4)。

表4 两组各时间点血常规比较

2.6 不良反应 所有患者治疗期间检测肾功能及血常规、尿常规、便常规均无明显异常，未出现明显不良反应。

3 讨论

ACLF根据其临床表现，属于中医学“瘟黄”“急黄”等范畴。外感湿热疫毒，内遏脾胃，肝胆失于疏泄，胆汁不循常道，外溢于肌肤，身目俱黄。疫毒炽盛，内灼肝胆，热毒深入营血。因此，“肝胆湿热，毒瘀蕴结”是早中期ACLF的核心病机，中医辨证属毒瘀相搏、湿热壅盛、脾虚正亏证，予解毒凉血健脾方加减治疗。方中君药以茵陈清热利湿退黄，臣药以栀子清热解毒、通利三焦，同时茵陈、栀子入血分，切合“瘀热以行”之黄疸病机。黄芩清上焦之火，牡丹皮清热凉血，活血消瘀，丹参凉血活血，佐以生地清热凉血生津。叶天士言：“肝病必犯脾土，是侮其所胜也”。肝病传脾可引起脾虚湿盛，佐以白术、茯苓健脾利湿，醒脾助运。其中，健脾和胃法是治疗ACLF的重要法则，肝脾同治，除湿邪利于退黄，防止苦寒药物伤及脾胃，又可运化脾胃，恢复正气。因此在解毒凉血的基础上，辨证施以健脾和胃之法[11]。健脾和胃以升清降浊在调节肠道菌群，防止肠黏膜损伤，减少内毒素的产生，防止肝脏进一步损伤方面发挥重要作用[11]。

本研究结果显示，治疗4周后,中西医结合组累积有效率显著高于对照组(P<0.05)，提示解毒凉血健脾方能够提高早中期乙型肝炎ACLF的治疗有效率。血清Alb和PTA水平是反映肝脏储备能力和合成功能的重要指标，对判断疾病的进展和预后有较大的价值。治疗第1、2周时，中西医结合组Alb较同时间点对照组明显上升(P<0.05)；治疗第1周时，中西医结合组PTA较同时间点对照组明显上升(P<0.05)，表明解毒凉血健脾方能够促进患者凝血及肝脏合成功能的恢复。

本课题组前期研究[12]表明，NLR是预测慢加急性肝衰竭患者预后的独立危险因素。NLR值越高，患者病情越重，病死率越高。外周血中性粒细胞及淋巴细胞综合了机体免疫反应与炎症两方面因素，它的升高反映了机体的免疫失衡和炎症状态[13-14]。本研究结果显示，治疗初期，中西医结合组WBC、Neu、NLR明显下降(P<0.05)，第3周及8周时，中西医结合组Neu、NLR与对照组比较明显降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。这可能与解毒凉血健脾方通过调节宿主的免疫状态、改善肝细胞的炎症损伤，阻止病情进展有关。

综上所述，解毒凉血健脾方能提高早中期乙型肝炎ACLF患者的临床治疗有效率，改善患者肝功能和凝血功能，降低NLR。在调节免疫损伤、改善内毒素血症，防止肝脏二次损伤等方面发挥重要作用。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：时克、侯艺鑫负责资料分析，撰写论文；时克、侯杰、冉崇平参与收集数据；李玉鑫负责修改论文；王宪波指导修改文章并最终定稿。