双联抗血小板联合大剂量阿托伐他汀钙对老年AIS 患者凝血功能及神经功能的影响

冯 鸽，董东梅，高西平，王丽萍

（开封市人民医院神经内科，河南475000）

急性缺血性脑卒中(cute ischemic stroke，AIS)是颈动脉不稳定性粥样硬化斑块破裂后阻塞血管，导致局部脑组织发生缺血缺氧性损伤的疾病[1]。双联抗血小板药物联合小剂量阿托伐他汀钙为临床常规治疗方案，其中阿司匹林与氯吡格雷具有抑制血小板聚集作用，阿托伐他汀钙是他汀类血脂调节药，通过抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶活性进行调脂抗炎，改善微循环[2]，抑制粥样硬化斑块进展。有研究表明，阿托伐他汀存在量效依赖性，小剂量时调脂抗炎作用有限，控制粥样硬化斑块较慢[3]。本研究选取2018年1月—2019年6月于我科就诊的129 例老年AIS 患者，观察双联抗血小板联合大剂量阿托伐他汀钙的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 老年AIS 患者129 例，按照随机数字表法分为对照组64 例和观察组65 例。对照组中男性39 例，女性25 例；年龄65～84 岁，平均74.37±5.58 岁；发病至就诊时间:1～10 h，平均5.39±1.05 h；基础疾病:糖尿病23 例，高血压25 例，高血脂16例。观察组中男性33 例，女性32 例；年龄66～82 岁，平均75.13±5.21 岁；发病至就诊时间:2～9 h，平均5.64±1.13 h；基础疾病:糖尿病21 例，高血压26 例，高血脂18 例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。纳入标准:(1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2014)》[4]脑卒中诊断标准；(2)初次发病，发病后12 h 内入院。排除标准:(1)伴有血友病、血小板减少症等出血性疾病者；(2)痛风、肝肾功能减退者。本研究获得医院伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组均予以双联抗血小板药物治疗:阿司匹林片(沈阳奥吉娜药业)口服，100 mg，1天1 次；氯吡格雷片(杭州赛诺菲制药)口服，75 mg，1 天1 次。对照组行小剂量阿托伐他汀钙治疗，阿托伐他汀钙片(辉瑞制药)口服，20 mg，1 天1 次。观察组行大剂量阿托伐他汀钙治疗，口服，40 mg，1 天1次。两组患者均持续治疗30 d。

1.3 观察指标 (1)神经功能:分别于治疗前、治疗后30 d 采用神经功能缺损评分(NIHSS)，从视野、凝视、面瘫、肢体协调、肢体运动、语言、构音障碍、感觉、知觉感等方面进行评价，总分42 分，分值与神经功能呈负相关[5]。(2)凝血功能:分别于治疗前、治疗后30 d 采集患者空腹静脉血，经全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特)检测血小板计数(PLT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-D)。(3)动脉粥样硬化斑块评估:分别于治疗前、治疗后30 d 采用彩色多普勒超声(美国Philis)检测患者颈动脉中层厚度、动脉粥样硬化斑块面积。(4)药物不良反应:统计患者治疗期间胃肠道症状，肝损伤、肌溶解、皮下瘀血等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 应用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析。计数资料以频数表示，组间比较行χ2检验；计量资料以±s表示，组间比较行t 检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组神经功能比较 治疗前NIHSS 评分对照组为12.56±2.65 分，观察组为12.38±2.95 分，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后30 d 对照组为6.47±1.24 分，观察组为3.16±0.79 分，两组NIHSS 评分较治疗前降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)，但观察组较对照组更低，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 两组凝血功能比较 治疗前两组PLT、PT、APTT、FIB、D-D 比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后30 d 两组PLT、FIB、D-D 较治疗前降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)，但观察组较对照组更低，差异均有统计学意义(P＜0.05)。治疗后两组PT、APTT 较治疗前延长，差异均有统计学意义(P＜0.05)，但观察组较对照组更长，差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组凝血功能比较

2.3 两组动脉粥样硬化斑块比较 治疗前两组患者颈动脉中层厚度、动脉粥样硬化斑块面积比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后两组颈动脉中层厚度、动脉粥样硬化斑块面积较治疗前减少，差异均有统计学意义(P＜0.05)，但观察组较对照组更少，差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者动脉粥样硬化斑块比较

2.4 药物不良反应比较 对照组发生药物不良反应5 例(7.81%)，其中胃肠不适1 例，肝损伤2 例，肌溶解2 例；观察组发生不良反应6 例(9.23%)，其中胃肠不适1 例，肝损伤3 例，肌溶解2 例，两组不良反应发生率的差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

动脉粥样硬化斑块是老年AIS 发生的高危因素。炎症反应可通过诱导巨噬细胞等炎性细胞分泌趋化因子、血小板生长因子而导致血栓形成，AIS 治疗关键为控制动脉硬化斑块、抑制血小板聚集、纠正高凝状态和抑制炎症反应。临床通常联合阿司匹林、氯吡格雷与小剂量阿托伐他汀钙治疗，在一定程度上可促进患者神经功能恢复。因所用阿托伐他汀钙剂量偏小，其调脂、抗炎作用难以抗衡老年AIS 患者动脉粥样硬化进展速度，患者仍可表现一定的神经功能障碍[6]。研究表明，大剂量阿托伐他汀钙用于冠心病伴心力衰竭患者具有较好的调脂抗炎作用[7]。阿托伐他汀钙可通过拮抗HMG-CoA 还原酶活性调节血脂水平，抑制动脉粥样硬化进展速度；此外可通过阻断核转录因子(NF-κB)及血小板表面白细胞分化抗原40 配体(CD40L)的表达，抑制吞噬细胞等炎性细胞分裂扩增，有效抑制血栓素A2 及5-羟色胺活性，控制机体炎症水平，抑制巨噬细胞等炎性细胞分泌趋化因子、血小板生长因子等炎性介质，改善机体高凝状态，抑制血栓形成，增加脑组织局部血流灌注量，有利于神经元和神经功能的恢复[8]。肝脏对阿托伐他汀钙代谢速率较快，血浆清除半衰期为14小时，加大阿托伐他汀钙剂量可提高有效血药浓度。阿司匹林通过抑制环氧合酶而阻断血栓素A2 生成，抑制血小板活化聚集。氯吡格雷通过抑制ADP 受体和糖蛋白复合物活化，从而抑制血小板聚集。三者共同作用进一步改善患者凝血功能。

本研究结果显示，治疗后观察组NIHSS 评分低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，而两组不良反应发生率差异无统计学意义(P＞0.05)，表明双联抗血小板联合大剂量阿托伐他汀钙治疗老年AIS 患者可明显改善神经功能，安全性较高，与郭小双等[9]研究结果基本一致。本研究观察组治疗后PLT、FIB、D-D 低于对照组，PT、APTT 长于对照组，表明双联抗血小板联合大剂量阿托伐他汀钙可改善老年AIS患者凝血功能。治疗后观察组颈动脉中层厚度、动脉粥样硬化斑块面积均低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，表明双联抗血小板联合大剂量阿托伐他汀钙用于AIS 患者可控制动脉粥样硬化斑块进展。阿司匹林及氯吡格雷抑制血小板聚集，联合小剂量阿托伐他汀的调脂抗炎作用对控制动脉粥样硬化斑块进展有一定效果。增加阿托伐他汀剂量可增强抑制HMG-CoA 还原酶的作用，有效阻断胆固醇内源性合成，加强对血浆脂蛋白、甘油三酯的调节作用，增高高密度脂蛋白(HDL)含量，促进肝脏低密度脂蛋白(LDL)代谢，降低血液LDL 含量，进一步提高控制动脉粥样硬化斑块的效果。

总之，双联抗血小板联合大剂量阿托伐他汀钙能显著改善老年AIS 患者凝血功能，控制动脉粥样硬化斑块，改善神经功能，安全性较高。