重复经颅磁刺激作用阈下抑郁30 例的随机对照研究

董 超，陈喆思，白新刚，阙方绪，马 鑫，王文春，唐召兵，汪正东，刘 黎，陈 梅，刘建成，程 超，庞日朝

阈下抑郁(subthreshold depression,SD)是有轻微或无生物学症状的一种抑郁亚临床状态， 症状轻微，连续性少。 尽管SD 在普通人群和基层医疗机构中非常普遍，但涉及药物治疗的控制性治疗数据甚至比运动障碍性疾病更为稀疏。 鉴于SD 对照研究的数据有限，目前无法给出循证治疗建议。 但是长期使用（超过6 个月）后，应逐渐停用抗抑郁药物，循序渐进停药的过程至少持续3 个月。 长期服用抗抑郁药突然停止会导致 “戒断综合征”。 快速戒断（尽管不是突然的）可以导致反弹复发[1]。

本研究通过观察重复经颅磁刺激组（简称：磁刺激组）和空白对照组（简称：对照组）在治疗3 w 之后的转归， 探究SD 在应用重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）干预后的疗效，以寻求一种良性引导的治疗方式，从而改善SD的转归，进一步完善抑郁症的早期预警方案。

1 对象与方法

1.1 研究对象 入组标准：（1）符合诊断标准[2]；（2）年龄 18~65 岁；（3）有主动就诊需求；（4）签署知情同意书（受试者或授权家属）；（5）病程≤2 w。 排除标准：（1） 器质性精神障碍或因精神活性物质和非成瘾物质所致的抑郁患者；（2）病程＞2 w；（3）不能坚持治疗者；（4）孕妇及哺乳期妇女；（5）已参加其他临床治疗的群体且未结束。 均在门诊患者中进行筛选，将符合纳入标准的30 例受试者，采用SAS 统计分析系统PROCPLAN 过程语句， 给定种子数，产生30 例受试者所接受处理（研究组和对照组）的随机安排，为保证分配方案隐藏，研究之前，试验设计者使用 SPSS20.0 版本统计分析软件的随机数字生成器产生随机数字序列，并分组后依次装入不透明信封内。 通过门诊收集符合纳入排除标准并同意参与研究的患者，按照其门诊就诊的先后顺序依次获得一个不透明的信封， 根据信封内的组别进行分配。 本研究属于开放性观察性研究，故未设计盲法。但要求干预者、资料收集者、资料录入者和数据分析者实行分离。 磁刺激组和对照组，各15 例（男性受试者16 例，女性受试者14 例），年龄区间在 18～63 岁。 两组受试者基线资料、汉密尔顿抑郁量表24项（HAMD-24）、抑郁自评量表（SDS）两项康复评定指标的结果比较无明显差异(P> 0.05)，具有可比性(表 1)。

1.2 治疗方法 磁刺激组选用深圳英智M-50Ultimate 型号的经颅磁刺激治疗仪，“8”字线圈，5 次/w，连续3 w，靶点选择前额叶背外侧，治疗参数如下：参照四川大学华西医院郑重教授前期研究结果[3]进行双侧刺激，总体为左侧高频ITBS 模式[4]，600 个脉冲刺激，右侧低频（2 Hz）1200 个脉冲刺激，治疗过程中根据个体舒适体验对刺激强度进行微调， 但所有受试者的治疗总量均为1800 个脉冲刺激；对照组仅给予假刺激。 治疗前及每周治疗后及第8 w 随访均行康复评定，随访SD 应用rTMS 干预后远期效应的稳定性。

1.3 疗效判定 评定内容：HAMD-24 以及SDS。HAMD-24 总分反映抑郁程度，为正比例关系。 评分为 3 个等级，分别是：（1）可能为严重抑郁（≥35 分）；（2）可能是轻或中度等的抑郁（≥20 分）；（3）没有抑郁症状（≤8 分）。 SDS 结果总分，分为 4 个等级：（1）无抑郁（＜50 分）；（2）轻微至轻度抑郁（50~59 分）；（3）中至重度抑郁（60~69 分）；（4）重度抑郁（≥70分）[5]。

疗效判定：HAMD 是众多抑郁量表的金标准，以治疗后的HAMD 减分率来判定疗效：（1）减分率≥75%为痊愈；（2）减分率 50%～74%为显效；（3）减分率 25%～49%为好转；（4）减分率<25%为无效[6]。

1.4 统计学方法 应用SPSS19.0 统计软件分析，计量资料组间比较采用t检验或非参数检验；组内治疗前后比较，采用配对t检验。对HAMD 减分率比较采用χ2检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HAMD 减分率 在不同时间节点对HAMD减分率见表2。 两组受试者在接受治疗3 w 后，磁刺激组的痊愈率、 显效率、 好转率分别为23.31%、70.00%、6.69%；对照组的痊愈率、显效率、好转率分别为0.00%、10.00%、16.67%。

2.2 SDS 评分 治疗后， 磁刺激组患者的SDS 评分显著下降，组内治疗前后比较，差异均有统计学意义（P< 0.05）；对照组 SDS 评分未见明显下降，且与同时间点的磁刺激组比较，差异有统计学意义（P< 0.05）,详见表 3。

表1 两组受试者的基线资料

表2 两组不同时间点HAMD 减分率比较

表3 治疗前、后SDS 评分比较(分, )

表3 治疗前、后SDS 评分比较(分, )

注:与组内治疗前比较,①P < 0.05;与磁刺激组治疗后同时间点比较,②P < 0.05

组别 n 治疗前 第1 w 第2 w 第3 w 第8 w磁刺激组 30 56.07±3.17 49.00±4.01 42.90±4.60 39.42±5.86 对照组 30 55.30±2.18 54.31±1.73 54.00±2.49 53.03±3.51 53.07±5.60 治疗后

3 讨论

根据 HAMD 减分率， 磁刺激组的有效率（100%）明显高于对照组有效率（26.67%）（P< 0.05）。rTMS 能使受试者的SDS 评分显著减少， 降低抑郁程度。 此外，rTMS 治疗1 w 后与对照组比较效果并不明显，说明rTMS 起效需要一定的治疗累积。 3 w治疗结束及随访后， 总体疗效明显优于对照组，且持续效果稳定。

本研究显示rTMS 技术对于SD 进行干预后HAMD 和SDS 评定结果一致； 在SD 的状态下进行干预，疗效肯定；且rTMS 的疗效具有一定的远期维持效应，长远来看可降低抑郁症的发病率，提高受试者的社会参与能力与生活质量，符合康复医学的最终理念。

重复经颅磁刺激近年来已成为研究重建神经网络功能的良好工具。 常用的rTMS 刺激线圈一般有两种形状，即“8”字型和圆环型[7]。 刺激线圈无固定脑部定位，需因人而异，因病而异，但一般遵循两个原则：安全性和有效性。 目前已证明rTMS 在指南范围内是安全的[8]。 美国斯坦福大学最新研究应用功能磁共振精确定位在左侧背外侧前额叶皮质至膝下前扣带回回路进行刺激，疗效显著[9]。 美国FDA 在2008 年批准rTMS 治疗“药物难治性抑郁症”。前额皮质区（prefrontal cortes，PFC)、膝下扣带回 Cg25（subgenual cingulated cortex Cg25）、 皮质下海马区和杏仁核[10]是最常见的异常功能区。 根据rTMS 的不同频率，目前国际惯例可分为高频刺激（≥5 Hz）和低频刺激（≤2 Hz）两种，高频刺激治疗抑郁症的疗效已被大量临床试验结果佐证[11-12]。

本研究还存在部分缺陷。 碍于条件限制，本研究只选取了单中心，样本量小、研究时间短，，研究结果可能存在偏差；设定的观察指标均为主观性评定量表，缺乏客观依据支持，如事件相关电位P300。因此，为了科学研究的准确性和可重复性，在下一步研究中会尽量应用多中心和大样本，增加客观指标，提高治疗结果的信度，才更符合总体疗效的科学性和全面性。