高龄、肥胖、早孕期体重增长、一级亲属糖尿病家族史单因素以及复合因素对妊娠期糖尿病发病的影响

成德翠，李菲菲，周学欣，徐先明

(上海交通大学附属第一人民医院,上海 261000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)被定义为妊娠期间首次发生或发现的糖尿病或糖耐量异常(不包括孕前已诊断糖尿病的患者)，对母婴均有不同程度的近远期影响[1-2]。据统计，全球GDM发病率约19%，其中90%发生在亚洲[3]。GDM的发病原因尚不清楚，目前公认的高危因素为:高龄、孕前体质量指数(body mass index，BMI)过高、妊娠期体重增加过多、糖尿病家族史、民族、GDM病史、多产、身材矮小、多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)、巨大儿分娩史、收缩压过高等[4-5]，这些因素的相互影响在GDM发病中的意义仍不明确。虽然已证实，产妇年龄、超重/肥胖和孕期体重增重(gestational weight gain,GWG)过高是GDM的独立决定因素，但目前尚无研究专门评估产妇年龄、BMI和GWG对GDM风险的综合影响。本研究的目的是确定年龄、孕前BMI、一级亲属糖尿病家族史和GWG对GDM风险的独立和综合影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2020年4月至2020年8月在上海市第一人民医院产科门诊建卡的孕妇为研究对象，回顾分析孕妇的临床资料以及部分社会人口学。排除标准:孕20周前于我院建卡;因畸形流产引产;孕前患有糖尿病。共731例孕妇纳入最终研究，其中GDM孕妇266例，占36.38%。根据孕前体质量指数(body mass index,BMI)(BMI≤18.5kg/m2,18.5kg/m2IOM)(早孕期体重增长参见美国医学研究院IOM 2009版)分析各因素对GDM发病率的影响，并计算复合因素对GDM患病率的影响。

GDM的诊断标准参考IADPSG标准:采用75g口服葡萄糖耐量试验，对孕24～28周的孕妇(至少空腹8h后)进行GDM筛查，若有一个或多个血糖值达到或超过诊断标准:空腹5.1mmol/L,1h 10mmol/L,2h 8.5mmol/L,则诊断为GDM[6]。

1.2 资料收集 通过Epidata使用医院孕期孕妇建档卡页收集患者的一般资料，包括年龄、身高、孕前体重、建卡孕周、孕次、产次、是否IVF、糖尿病家族史、孕期产检体重(12～14周体重，孕28周左右体重)、OGTT值、是否合并妊娠期高血压、是否合并甲状腺疾病、分娩方式、新生儿性别等资料。早孕期体重增重采取的是约孕12～14周体重减去孕前体重，中孕期体重增长采取的是约孕28周体重减去孕12～14周的体重，体重增长不足、适当、过多是采取2009年美国医学研究所(IOM)发布的妊娠期体重增长指南。BMI=体重(kg)÷身高2(m2)。

2 结 果

2.1 孕妇的一般资料 731例孕妇中GDM孕妇266例，非GDM孕妇465例；其中高龄产妇(年龄>34岁)109例，占比14.91%，适龄孕妇(25～29岁)249例；超重及肥胖孕妇(Pre-BMI≥24kg/m2)136例，占比18.6%，体重适中孕妇528例；身材矮小(<156cm 91例;有一级糖尿病家族史57例，其中GDM孕妇组有28例；GDM孕妇组OGTT平均值为(5.26±0.59)mmol/L、(9.43±1.78)mmol/L、(7.75±1.62)mmol/L,非GDM组孕妇OGTT平均值为(4.73±0.36)mmol/L、(7.47±1.46)mmol/L、(6.53±1.17)mmol/L；GDM孕妇中剖宫产141例，非GDM孕妇剖宫产209例；GDM孕妇组新生儿体重约为(3300.48±427.85)g，非GDM孕妇中新生儿体重约为(3325.3±422.99)g。见表1。

表1 孕妇的一般资料

2.2 GDM的logistic单因素回归分析 采取P小于0.1,可见年龄(OR=1.071，95%CI=1.034～1.110,P=0.000)、孕前BMI(OR=1.188,95%CI=1.127～1.252,P=0.000)，早孕期体重增长(OR=1.162,95%CI=1.067～1.264,P=0.001)、家族糖尿病史(OR=2.391,95%CI=1.396～4.095，P=0.001)均为GDM的高危因素。见表2。

表2 GDM单因素分析

2.3 GDM的logistic多因素回归分析 纳入单因素logistic分析中P<0.10，包括年龄、孕前BMI、早孕期体重增长、家族糖尿病病史等4个变量进行多因素logistic回归分析，结果显示:年龄(OR=1.071,CI=1.034～1.110,P=0.000),孕前BMI(OR=1.535,95%CI=1.087～2.170,P=0.015)，早孕期体重增长(OR=1.132,95%CI=1.041～1.231,P=0.004)，家族糖尿病史(OR=2.386,95%CI=1.393～4.086,P=0.002)为GDM发病的高危因素。纳入年龄、早孕期体重增长、家族糖尿病病史等因素后，对孕前BMI进行分组，结果显示:BMI<18.5kg/m2的孕妇患GDM的概率为BMI正常孕妇的0.377倍(95%CI=0.186～0.765,P=0.007)，表明BMI<18.5kg/m2是GDM的保护因素，24kg/m2≤BMI≤26.9kg/m2的孕妇患GDM的概率为正常孕妇的1.935倍(95%CI=1.229～3.048,P=0.004)，BMI≥27kg/m2的孕妇患GDM的风险则更高，为正常BMI组的3.197倍(95%CI=1.706～5.988,P=0.000)。纳入孕前BMI、早孕期体重增长、家族糖尿病病史等因素对年龄进行分组，结果显示:年龄>34岁孕妇患GDM的概率是年龄24～29岁孕妇的1.661倍(95%CI=1.129～2.682,P=0.038)。纳入孕前BMI、家族糖尿病病史、年龄等因素对早孕期体重增加进行分组，结果显示:早孕期体重增加大于IOM(2.2kg)的孕妇患GDM的概率是体重增长等于IOM建议孕妇的1.596倍(95%CI=1.121～2.272，P=0.009)。见表3。

表3 GDM的多因素分析

2.4 GDM的复合因素回归分析 按年龄大于35岁、孕前BMI≥24kg/m2、合并糖尿病家族史以及早孕期体重增长大于2.2kg进行危险因素分层，发现妊娠期合并1个高危因素的孕妇发生GDM的危险度为合并0个高危因素的1.966倍(95%CI为1.277～3.027，P=0.002),合并2个高危因素的孕妇发生GDM的危险度为合并0个高危因素的3.06倍(95%CI为1.912～4.898,P=0.000)，合并≥3个高危因素的孕妇发生GDM的危险度为合并0个高危因素的8.444倍(95%CI=4.077～17.488，P=0.000)，见表4及图1。

表4 GDM复合因素分析

图1 GDM复合因素分析

3 讨 论

本研究结果证明，孕妇早孕期体重增长是GDM发生的高危因素，这与既往研究相符[7]，但在整个孕期体重增长未发现明确的统计学意义，这与我国既往研究不一致[8-9]，造成差异的原因可能是面对的人群、收集资料的时间、孕妇自行报告孕前体重等。总的看来，整个孕期体重约超过妊娠期推荐重量的35%。

本研究结果显示，孕前BMI过高是GDM的高危因素。这可能与孕期人体经历生理性体内环境失衡有关[10]。此外，肥胖可导致人体代谢危险因素的聚集，肥胖孕妇初次产检时更易发现空腹高血糖、高糖化血红蛋白、胰岛素抵抗、高血浆甘油三酯和高血压，其代谢危险因素的数量与GDM发生呈正相关[11]。其机理之一是肥胖导致血浆游离脂肪酸(FFA)水平升高，导致非脂肪细胞(如肝细胞和骨骼肌细胞)内脂质堆积增加[12-13]。这些细胞中异位脂质积累可通过激活蛋白激酶C和二酰基甘油途径[14]导致胰岛素抵抗。另一方面，胰岛素通过下调微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)和激活脂蛋白脂肪酶(LDL)来调节血浆甘油三酯浓度[15-16]。在胰岛素抵抗状态下，如不能抑制MPL和激活LPL，则导致高甘油三酯血症[17]。此外，肥胖还可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，从而引起高血压[18]。由此可见，肥胖可通过高血压、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗造成GDM的高危因素聚集，从而导致GDM[11]。

本研究显示，父母之一或双方患糖尿病是GDM发生的高危因素，这与既往研究一致[19-20]。孕妇母亲患糖尿病可能是通过宫内效应，通过介导包括线粒体基因以及其他基因的功能受损或缺陷，这些先天不利因素在高脂饮食、久坐不动的生活方式中对GDM的致病强度更大[21]。

本研究还表明，与合并1个高危因素(即年龄≥35岁，BMI≥24kg/m2，存在糖尿病家族史，早孕期体重增长>2.2kg)相比，合并2个及2个以上高危因素的孕妇患GDM的风险增加显著。因此，对于合并多个高危因素的孕妇，可通过降低其中1个或2个因素达到很大程度降低其患GDM的风险。本研究发现，孕前BMI低、妊娠年龄小为GDM的保护因素，但还需更多更大样本进一步证明。

本研究对年龄、孕前BMI、早孕期体重增长进行分层并矫正OR后，发现低年龄、BMI≤18.5kg/m2是GDM的保护因素，这与既往研究总趋势一致，但总孕期的体重增长、IVF、产次、流产次、流产、身材矮小均不是GDM的高危因素。这可能与我院对GDM孕妇干预较早，妊娠期血糖得到有效控制有关，或可能是因收集的病例资料仅为一家医院，样本量不够大，尤其是肥胖和高龄孕妇数量不够多，而且代表性不足够强有关。

综上所述，妊娠合并任何一个高危因素都导致GDM发生风险倍增，产科临床医生应在女性备孕或初次产检咨询时给予更准确的指导，对于已合并高危因素的孕妇或准孕妇对于其早孕期体重增长或孕前体重给予更严格的要求，同时对于低收入家庭孕妇给予正确的孕期营养宣教以及心理指导。各个孕期最优增加体重及孕前最佳备孕体重，还需更深入的研究。