80例急性淋巴细胞白血病患儿的诊疗分析

任亚方，白峰岩，田静，齐玉敏

南阳市中心医院1新生儿科，2小儿血液科，河南 南阳 473000

急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）由B淋巴细胞、T淋巴细胞异常增生导致，2～5岁是发病的高峰年龄，是儿科常见的恶性肿瘤之一[1-2]。ALL进展迅速，常易引起出血、感染等并发症威胁患儿的生命安全[3]。小儿ALL与病毒感染、新生儿梅毒、新生儿溶血等临床症状较为接近，易发生漏诊和误诊[4]。甲氨蝶呤可有效阻断肿瘤细胞生长，但常规剂量治疗ALL患儿的临床疗效有限，近年来，部分研究者采用大剂量甲氨蝶呤治疗ALL患儿取得了较好的效果，但由于大剂量甲氨蝶呤可能会引起明显的不良反应，因此，临床对是否采用大剂量甲氨蝶呤治疗ALL仍存在一定争议[5-6]。因此，本研究总结分析ALL患儿的临床特征和检查诊断要点，比较不同剂量甲氨蝶呤对ALL患儿的临床疗效，以期为提高ALL的临床诊断和治疗效果提供一定参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年12月至2019年12月南阳市中心医院收治的ALL患儿。纳入标准：依据《儿童ALL诊疗建议（第四次修订）》[7]诊断为ALL；年龄2～5岁；未接受过系统化疗。排除标准：合并其他类型白血病；有药物过敏或中途放弃治疗；合并严重心肝肾等器官功能障碍或其他重大疾病。根据纳入和排除标准，本研究共纳入80例ALL患儿，依据甲氨蝶呤的治疗剂量不同分为观察组和对照组，每组40岁，对照组患儿的甲氨蝶呤治疗剂量为3 g/m2，观察组患儿的甲氨蝶呤治疗剂量为5 g/m2。两组患儿性别、年龄和病程等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 两组患儿的临床特征

1.2 治疗方法

患儿入院后均行血常规、尿常规、凝血功能、电解质、肝肾功能、心肌酶谱、骨髓穿刺、免疫组化、心电图、X线胸片、腹部多普勒超声和心脏彩超等检查，以明确诊断并据此拟订治疗方案。两组患儿均接受6-巯基嘌呤（6-mercaptopuiine，6-MP）、甲氨蝶呤治疗，其中对照组甲氨蝶呤治疗剂量为3 g/m2，观察组甲氨蝶呤治疗剂量为5 g/m2。具体用药方案如下：甲氨蝶呤首次使用剂量为总剂量的1/10，将其加入至100 ml生理盐水中静脉滴注，且首次剂量不超过500 mg，30 min内滴完，其余9/10在23.5 h内缓慢滴注；滴注完成后2 h内给予地塞米松、阿糖胞苷、甲氨蝶呤三联鞘注1次，同时给予5%碳酸氢钠5 ml/kg静脉滴注，以维持尿液pH值为7～8；连续4 d给予3000 ml/（m2·d）的水化碱化，补液中同时给予25 mg/（m2·d）的6-巯基嘌呤治疗；甲氨蝶呤滴注36 h后给予四氢叶酸钙解救，剂量为15 mg/m2，6小时1次，直至甲氨蝶呤血药浓度降至0.1 μml/L以下。化疗期间同时给予两组患儿预防感染、止吐、隔离消毒等常规处理。一个疗程结束后间隔2周进行下个疗程，共治疗4个疗程。治疗过程中采用酶放大免疫法（enzyme-multiplied immunoassay technique，EMIT）监测甲氨蝶呤的血药浓度，以据此调整药物剂量。治疗后复测血常规、尿常规、肝肾功能、心肌酶谱、骨髓穿刺、腹部多普勒超声及心电图等，以评估临床疗效和药物不良反应发生情况。

1.3 观察指标和评价标准

①比较两组患儿的临床症状，包括出血、贫血、肝脾增大、淋巴结肿大、皮下包块、中枢神经系统浸润、睾丸肿大等。②治疗前后，比较两组患儿的血常规指标，包括白细胞数计数升高、血小板计数降低、血红蛋白浓度降低情况。血常规判断标准：血小板计数＜150×109/L判定为血小板计数降低；血红蛋白浓度＜110 g/L判定为血红蛋白浓度降低；白细胞计数＞15×109/L判定为白细胞计数升高。③根据临床症状及指标的改善情况评估两组患儿的临床疗效：完全缓解（complete response，CR），临床症状完全消失，血常规检测白细胞计数＜15×109/L，骨髓分类正常；部分缓解（partial response，PR），临床症状明显好转，血常规和骨髓检测中有1或2项不达标；病情稳定（stable disease，SD），临床症状、血常规和骨髓检测稍有好转；疾病进展（progressive disease，PD），临床症状、血常规和骨髓检测均没有改善或进一步恶化。治疗总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。④比较两组患儿治疗期间的不良反应发生情况，包括排泄延迟、胃肠道不适、黏膜损伤、肝功能损害、肾功能损害和骨髓抑制。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对所有数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，比较采用χ2检验和Fisher确切概率法；等级资料的比较采用秩和检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床症状的比较

两组患儿出血、贫血、肝脾增大、淋巴结肿大、皮下包块、中枢神经系统浸润、睾丸肿大等临床症状比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

表2 两组患儿的临床症状[n（%）]

2.2 血常规指标的比较

入院时，两组患儿白细胞数计数升高、血小板计数降低、血红蛋白浓度降低率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表3 两组患儿的血常规指标的比较

2.3 临床疗效的比较

观察组患儿的临床疗效优于对照组（Z=-2.417，P=0.016）。观察组患儿的治疗总有效率为90.0%（36/40），高于对照组患儿的67.5%（27/40），差异有统计学意义（χ2=6.050，P=0.014）。（表4）

表4 两组患儿的临床疗效[n（%）]

2.4 不良反应发生情况的比较

两组患儿排泄延迟、胃肠道不适、黏膜损伤、肝功能损害、肾功能损害、骨髓抑制不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表5）

表5 两组患儿的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

ALL由B淋巴细胞、T淋巴细胞异常增生导致，是小儿常见的恶性肿瘤之一[8]。ALL的病因和发病机制目前尚不清晰，可能与先天性基因缺陷、病毒感染及环境因素有关，且ALL存在家族遗传倾向，且男性多于女性[9-10]。Meyer等[11]研究显示，约50%的ALL患儿是因为融合基因MLL-AF4突变所致。ALL患儿的临床症状主要表型为出血、发热、肝脾肿大及皮下结节等[12]。部分患儿发病时仅表现为发热、腹胀、出血性皮疹（如瘀斑、红斑或丘疹等）等，可浸润皮肤形成结节；少数患儿可出现表皮溃疡，可能表现为湿疹或疱疹样，需与病毒感染、先天性梅毒、新生儿溶血等疾病进行鉴别[13-14]。本研究患儿主要表现为发热、出血、贫血、肝脾增大、淋巴结肿大和皮下包块等，少数患儿可出现中枢神经麻痹症状或睾丸肿大，与Intusoma等[12]的研究结果一致。

实验室检查对诊断小儿ALL的诊断有重要价值[15]，本研究纳入患儿呈现白细胞数计数升高、血小板计数降低、血红蛋白浓度降低的特点，骨髓象显示增生活跃，存在大量未分化细胞和幼稚淋巴细胞。研究显示，85%的ALL患儿可出现白细胞计数＞500×109/L[16]，白细胞计数明显升高可能导致微血管淤积，进而导致多器官功能衰竭[17]。患儿血常规检测过程中可能存在血小板明显减少、白细胞和未成熟白细胞明显增多现象，需排除其他类型白血病、血小板减少症和类白血病反应等疾病；染色体检测过程中，多数患儿可存在染色体数目或核型异常，表明染色体异常是ALL发病的高危因素。

小儿ALL易发生漏诊和误诊[4]，本研究总结既往文献报道和本研究患儿情况，具有以下情况的患儿需进一步排除ALL的可能：①临床表现为发热、出血、贫血、肝脾增大、淋巴结肿大和皮下包块等典型症状，少数患儿存在中枢神经麻痹症状或睾丸肿大症状；②存在类白血病反应；③血常规检测结果显示不明原因的白细胞计数升高、血小板计数降低、血红蛋白浓度降低、染色体数目或核型异常；④存在不明原因的发热、胃肠不适、脸色发白及皮疹等不典型症状，但反复不愈，排除其他疾病后需与ALL进行鉴别。

甲氨蝶呤是一种对肿瘤细胞增殖具有较好抑制作用的抗肿瘤药物，是临床常用的小儿ALL的治疗药物，但常规剂量治疗ALL患儿的效果有限，近年来，部分研究显示，采用大剂量甲氨蝶呤治疗ALL患儿的临床效果较好[18-19]。但有研究显示，高浓度甲氨蝶呤同样会对机体造成损伤，导致不良反应，临床是否应采用大剂量甲氨蝶呤治疗小儿ALL尚需要进一步研究[18,20]。因此，本研究采用大剂量甲氨蝶呤治疗小儿ALL，并设立低剂量甲氨蝶呤组作为对照，治疗中采用水化、碱化来防止肾损伤，三联鞘注不仅可提高局部药物浓度，还能减少全身不良反应的发生风险，并适时适量给予四氢叶酸钙解救，以降低不良反应发生率[21-22]。本研究结果显示，观察组患儿的临床疗效优于对照组，治疗总有效率高于对照组患儿；两组患儿排泄延迟、胃肠道不适、黏膜损伤、肝功能损害、肾功能损害、骨髓抑制等不良反应发生率无明显差异。表明采用大剂量甲氨蝶呤治疗小儿ALL具有可行性。

综上所述，具有发热、出血、贫血、肝脾增大、淋巴结肿大和皮下包块等临床症状的患儿要警惕ALL的可能，必要时行血常规和骨髓穿刺等检查明确诊断；对于确诊的ALL患儿，采取大剂量甲氨蝶呤治疗安全有效。