炎症性肠病眼部表现的研究进展

穆燕菊，罗 娟，缪应雷

昆明医科大学第一附属医院消化科，云南 昆明 650032

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种胃肠道的非特异性炎性病症，主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)。近年来，我国IBD的发病率不断攀升，预计2025年可达150万例[1]。IBD的临床表现除消化道症状外，还有6%～50%[2]的患者可并合骨骼、皮肤及眼等多个系统的肠外表现，且一种肠外表现的出现常预示多种肠外表现相继出现的可能。有文献报道[3]，约36.6%的IBD患者存在一种及以上的肠外表现，2.7%的患者甚至可出现5种肠外表现。UC的肠外表现发病率为12%～35%，CD的肠外表现发病率则为25%～70%[4]。IBD的眼部表现较其他肠外表现少见，最早由Crohn在1925年提出(角膜软化症和干眼症)，目前发病率为0.3%～10%[5]，其中UC(主要为全结肠型)眼部表现发病率为1.6%～5.4%，CD(主要为结肠型、回结肠型)则为3.5%～6.8%[4]。一项希腊的大型回顾性研究[6]报道，IBD的眼部表现好发于女性(54.55%)和CD患者(81.82%)。对于儿童，15项研究(7 467例)报道，儿童IBD眼部表现发病率为0.62%～1.82%，以葡萄膜炎最常见[7]。尽管较多研究认为CD眼部表现发病率较UC高，但仍存在较大争议。

根据眼部疾病与IBD的病理生理机制关系可将眼部表现分为3类：(1)原发性眼部疾病，该类又细分为眼球疾病(角膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎)、眼部神经血管疾病(视神经病变、眼部血管闭塞)及眶周疾病(眼眶假瘤、泪腺炎)；(2)继发性眼部疾病，包括药物相关性眼部疾病及吸收不良相关性眼部疾病；(3)相关性眼部疾病(结膜炎、角膜炎等)。由于IBD眼部表现起病隐匿且缺乏特异性，常导致漏诊漏治，显著影响致残/致死率。本文将对IBD眼部表现的流行病学、临床表现、发病机制、治疗方式等概述。

1 原发性眼部疾病

原发性眼部疾病与IBD的胃肠道炎症活跃程度相关，且对抗胃肠道表现的治疗有较好反应。根据解剖结构可划分为眼球疾病、眼部神经血管疾病和眶周疾病3类。IBD原发性眼部疾病以表层巩膜炎及葡萄膜炎最常见，较少见的原发性眼部疾病包括视网膜炎、脉络膜炎、视神经炎、视网膜血管炎等[8]。IBD原发性眼部疾病的发病机制尚不明确，主流观点认为：(1)肠道炎症产生的抗原—抗体复合物在眼部沉积；(2)免疫紊乱，Santeford等[9]报道巨噬细胞介导的自噬紊乱与葡萄膜炎存在潜在联系；(3)各组织器官可能具有相似的抗原性，有学者提出[2]，睫状体非色素上皮、角质形成细胞、软骨细胞、肠道存在共同抗原(原肌球蛋白的一种亚型)，可诱发自身免疫反应；(4)遗传易感性，IBD患者HLA-B27及HLA-DRB1*0103阳性率与眼、关节等多种肠外表现有关。

1.1 眼球疾病

1.1.1 表层巩膜炎(episcleritis)：表层巩膜为覆盖在巩膜表面富含血管的薄层结缔组织。表层巩膜炎是IBD最常见的眼部表现之一，可见于高达29%的IBD患者[8]，以年轻女性受累为主。但亦有研究报道其发病率较低，Troncoso等报道IBD患者表层巩膜炎发病率为2%～5%[4]。Karmiris等[6]报道1 860例IBD患者中，55例伴发眼部表现(包括45例CD患者，10例UC患者)，其中表层巩膜炎占16例(受累者均为CD患者)，可见表层巩膜炎可能更高发于CD患者。一些临床医师发现，与其他眼部表现相比，表层巩膜炎与IBD的活动期更密切相关，且可随IBD的胃肠道症状治疗缓解而缓解。

表层巩膜炎的典型表现为眼红(单眼多见，裂隙灯下呈结节状、扇形或弥漫性分布)、轻度疼痛或压痛、畏光、流泪、偶伴眼睑浮肿，无视力模糊、瞳孔对光反射异常及角膜受累。表层巩膜炎时充血水肿局限于巩膜表层，多呈暗红色，透过其可见到白色巩膜，局部注射2.5%的去氧肾上腺素后迅速变白[8]。表层巩膜炎可反复发作并向深部扩散，导致深层巩膜炎[4]。其诊断基于其典型临床表现，需注意与结膜炎、深层巩膜炎及葡萄膜炎相鉴别。表层巩膜炎多为良性病变且呈自限性，轻度患者可以给予滴眼液、人工眼泪、冷敷对症治疗，若症状较重且不能随IBD控制而缓解，可以局部使用或口服非甾体类抗炎药及类固醇激素，但需注意非甾体类抗炎药可加剧胃肠道症状，使用前需眼科和消化科医师共同商讨。

1.1.2 巩膜炎(scleritis)：巩膜炎是IBD较少见的眼部表现，发病率不到1%，可致使永久性视力丧失，老年患者多见，需积极治疗[10]，分为前巩膜炎(结节性、弥漫性、坏死性)及后巩膜炎。有文献[8]报道，巩膜炎在IBD中以前巩膜炎多见，可发生于多达18%的IBD患者，常在IBD诊断之后出现，且与肠道的炎症活动性有关。但亦有研究[11]认为，巩膜炎与表层巩膜炎不同，不总是与活动性IBD有关，也可发生于IBD缓解期，存在一定争议。而关于IBD伴发后巩膜炎的报道罕见。

巩膜炎的临床表现较表层巩膜炎更严重，前巩膜炎可出现眼红(可呈紫红色、蓝色)、重度眼痛并可放射到面部及头部、夜间加重、视力下降等。前巩膜炎充血水肿的深部巩膜血管不能被棉签等按压移动，局部注射去氧肾上腺素亦不会变白[11]。反复发作的前巩膜炎可致巩膜变薄，甚至出现穿孔。后巩膜炎眼红少见，可表现为不同程度的眼痛、视网膜皱襞、晶状体积液、闭角型青光眼或渗出性视网膜脱离等[8]。约50%的巩膜炎存在潜在的全身性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等结缔组织病以及IBD，也见于细菌、病毒感染后，故诊断时需慎重。巩膜炎需注重全身性治疗，轻症患者通常给予口服非甾体类抗炎药，但处于IBD急性活动期时需谨慎使用，重症患者则给予类固醇激素或免疫抑制剂全身性治疗，可同时控制IBD肠道症状及眼部疾病[12]。为避免类固醇激素的不良反应，应避免长期使用。

1.1.3 葡萄膜炎(uveitis)：葡萄膜炎是西方发达国家不可逆性失明的第三大原因，按发病部位分为前、中、后及全葡萄膜炎。IBD患者葡萄膜炎发病率为5%～10%，以前葡萄膜炎为最常见类型[8]。一项希腊回顾性分析[6]报道了55例IBD伴发眼部表现患者中，31例为前葡萄膜炎(包括25例CD患者，6例UC患者)。虽然前葡萄膜炎为最常见类型，但亦有对其他类型的报道。Lin等[13]报道中葡萄膜炎可见于10%的IBD患者。IBD伴发后葡萄膜炎及全葡萄膜炎的报道较少见。葡萄膜炎可在IBD的任何期间出现，多认为与肠道炎症活动度及发病部位无关，但存在争议。此外，葡萄膜炎与IBD的其他肠外表现有关，特别是结节性红斑和周围性关节炎，因此，当遇到IBD患者同时存在眼部异常及其他肠外表现时，需考虑葡萄膜炎的可能。

葡萄膜炎可以是原发性的，也可由药物或系统性疾病所致，症状重，可致盲。前葡萄膜炎起病隐匿，为非肉芽肿性炎，IBD患者HLA-B27阳性时更易发。急性前葡萄膜炎除眼痛、畏光流泪及视力减退等表现，尚可出现睫状肌充血、瞳孔缩小、角膜后沉积物、房水闪光及虹膜后黏连5个典型体征，但慢性前葡萄膜炎症状不明显。中间葡萄膜炎可出现眼前黑飘动、视力减退等。后葡萄膜炎甚至出现暗点、视物变形及视野缺损等。IBD伴发葡萄膜炎可出现多种眼部严重并发症。脉络膜新生血管形成则是IBD伴发葡萄膜炎患者的另一种较罕见的并发症[8]。对于葡萄膜炎的治疗，常根据疾病严重程度，在散瞳药的基础上选用局部或全身使用类固醇激素和免疫抑制剂。环孢素、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶及抗TNF-α药物可有效治疗IBD及IBD相关的眼部表现[4]。在澳大利亚，英夫利昔单抗及阿达木单抗也已被批准用于葡萄膜炎的治疗[14]，但需注意其也可加重或导致眼部表现，详见后续药物相关性眼病。此外，维多珠单抗、乌司他单抗在IBD临床试验中表现出较好的疗效，但对IBD的眼部表现尚无确切的疗效证据。

1.2 眼部神经血管疾病IBD伴发眼部神经血管疾病较其他眼部表现少见，缺乏系统的流行病学资料，以个案报道及回顾性分析为主。据报道IBD患者中多发性硬化症、脱髓鞘及视神经炎较对照组更高发。目前已有多篇文章报道IBD患者出现球后视神经炎，主要表现为视力丧失、眼球转动时眼球后部牵引样疼痛、瞳孔传入障碍[8]。亦有文献报道IBD患者伴发视乳头炎，出现视乳头及视网膜血管充血、视乳头周围视网膜水肿、火焰状出血、黄白色渗出等眼底改变。由于IBD的血液成高凝状态，且受炎症影响可能导致视神经的营养毛细血管网狭窄闭塞，从而诱发罕见的缺血性视神经病变[15]。此外，有学者[11]报道，IBD患者出现视网膜分支或中央动脉闭塞、视网膜中央静脉闭塞、视网膜血管炎等。这些疾病需尽早识别并积极治疗，但缺乏明确的治疗策略。

1.3 眶周疾病IBD可出现眼眶周围的肌肉、腺体及结缔组织非特异性炎症，以眼眶假瘤、泪腺炎为代表。眼眶假瘤在UC和CD中均有报道，但更好发于CD，女性受累较男性多见[15]。眼眶假瘤的临床表现多为：眼突、眼痛、眼睑水肿、眼球移动障碍、复视等，严重时可并发视网膜脱落、脉络膜炎，需与感染性眼眶蜂窝织炎及甲状腺眼病相鉴别。可通过CT或MRI进行诊断，并对与其他眼眶疾病相鉴别有一定意义。泪腺炎被认为是IBD的一种临床症状，多表现为单侧上眼睑水肿、局部红肿、疼痛、流泪，以对因治疗为主，辅以抗感染治疗。

2 继发性眼部疾病

继发性眼部疾病可以继发于原发性眼部疾病，也可由IBD的治疗过程或其他因素(如年龄、遗传易感性及其他伴随疾病等)引起，本文将IBD相关的继发性眼病分为药物相关性眼病及吸收不良相关性眼病两类。激素、氨基水杨酸制剂、免疫抑制剂、生物制剂为目前治疗IBD的主流药物，部分患者需手术治疗，但这些治疗手段均可能诱发眼部疾病。发病机制尚不明确。

2.1 药物相关性眼病药物相关性眼病从严格意义上讲并不能归为IBD引起的眼部表现，但由于患者长期使用这些药物，在临床诊疗过程中需谨慎药物引起的异常改变。本文将从以下5个方面对其进行阐述：(1)激素：目前已公认激素不良反应较大，可诱发白内障(发病率13%)和眼内压升高(青光眼，发病率20%)，应避免长期使用。(2)氨基水杨酸制剂：据报道[8]，柳氮磺吡啶、美沙拉嗪对IBD的肠道症状有较好疗效，但与特发性颅内高压有关，可能进一步诱发视神经损伤。当然IBD也与脑血栓形成有关，可引起特发性颅内高压。Cury等[16]发现，5-氨基水杨酸的使用与干眼症相关。(3)免疫抑制剂：Mintz等[17]报道，使用甲氨蝶呤后，若泪液中甲氨蝶呤水平接近血清中的水平，将对结膜、角膜及眼睑产生刺激。此外，环孢素可能引起视神经病变。羟氯喹可诱发视网膜出血、视网膜色素沉着，若使用羟氯喹对IBD进行免疫治疗时，需监测其视网膜毒性。(4)生物制剂：目前已有多篇文献相继报道TNF-α抑制剂可引起多个眼部结构的并发症，包括感染、炎症、肿瘤、脱髓鞘及视网膜静脉阻塞等[4，14]。①感染：TNF-α抑制剂带来的最大威胁是机会性感染，Fonollosa等[18]报道1例接受依那西普治疗的患者发生结核性葡萄膜炎。由此可见，使用TNF-α抑制剂应避免接种活疫苗，降低感染风险。②炎症：据报道[14]，TNF-α抑制剂治疗青少年特发性关节炎时，阿达木单抗诱发葡萄膜炎的发病率约4.3%，依那西普约2.2%，英夫利昔单抗则约1.1%。同时，TNF-α抑制剂诱发视神经炎[19]、眼眶肉芽肿、眼眶肌炎、角膜炎、巩膜炎等亦有报道。③肿瘤：Damento等[20]报道3例患者在接受抗TNF-α治疗后发生葡萄膜黑色素瘤。④脱髓鞘：Ban等[21]报道1例英夫利昔单抗相关的动眼神经脱髓鞘。Katsanos等[15]对存在视神经受累的IBD患者的回顾性分析发现，TNF-α药物可通过直接损失神经组织，引起视神经病变，可见很多时候很难确定IBD眼部表现的确切原因。但Alexandre等[22]对接受抗TNF-α治疗后发生视神经炎的IBD患者进行分析，认为尚不能确定IBD在TNF-α抑制剂治疗后是否可以增加视神经炎风险。⑤视网膜静脉阻塞：尽管抗TNF-α可降低心血管风险，但约4.5%的患者在接受抗TNF-α治疗后发生血栓栓塞事件，特别是IBD可能增加血栓栓塞风险，澳大利亚曾对6例抗TNF-α治疗相关的视网膜静脉阻塞病例进行分析报道[14]。(5)其他：用于缓解IBD腹痛的抗胆碱能药物可加重闭角型青光眼。总之，在IBD诊疗过程中，若出现与药物相关的眼部损伤，应立即停药相关药物，并在多学科专家指导下更换其他药物。

3 相关性眼部疾病

相关性眼部疾病与IBD无相关性，但基于人群研究发现，IBD患者比普通人群易感该类眼部疾病，发病机制不明。有文献报道，该类疾病包括结膜炎、复发性角膜糜烂、角膜溃疡、青光眼、视网膜动脉狭窄等[24]。Cury等[16]报道IBD患者中结膜炎、睑缘炎及白内障较普通人发病率高，但因受年龄及其他潜在因素影响，很难在这些事件与IBD之间建立明确的关系。Walldorf等[26]对61例IBD患者研究发现，53例存在眼部异常，主要表现为视力下降及眼部异物感，其中白内障67.2%、睑缘炎45.9%。IBD并发角膜病变最早由Crohn在1925年提出(角膜软化症)。溃疡性角膜炎可以独立发病，也可继发于IBD伴发的活动性巩膜炎，且角膜炎在具有IBD家族史的葡萄膜炎患者中也更高发[8]。Czompa等[27]报道IBD患者的角膜较健康对照组变薄，且泪膜稳定性降低，尤其是CD，因此，IBD患者应尽量避免角膜屈光手术。

总之，IBD眼部表现复杂多样，从轻度到可致盲的重度表现均有报道，已引起广泛关注。IBD的眼部表现缺乏特异性，这就要求临床医师在实践过程中注意以下三点：(1)加强对其的全面认识，尽量做到早发现、早诊断及早治疗，改善预后，提高患者生活质量。(2)注意加强多科室的交流，特别是消化科、胃肠科及眼科。(3)对于IBD患者，尽量劝其进行眼科检查。