选择性钙离子通道阻滞剂联合选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗肠易激综合征的Meta分析

魏 延， 刘震雄， 张 哲， 韩 伟， 吕丹丹， 谢燕东， 赵曙光

空军军医大学第二附属医院消化内科，陕西 西安 710038

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种常见的功能性胃肠病，临床表现为反复发作的腹痛，并与排便相关和(或)伴随排便习惯改变[1]。它具有患病率高、易复发、病程长、患者生活质量差、医疗资源消耗大等特点[2]。全球IBS患病率为8.8%～11.2%[3-4]，中国普通人群患病率约为6.5%[5]。IBS的发病机制尚未完全阐明，动力紊乱、内脏高敏感性和中枢敏化在其发病中发挥重要作用。目前尚缺乏特效治疗方法，临床上以对症治疗为主。以匹维溴铵和奥替溴铵为代表的选择性钙离子通道阻滞剂(selective calcium channel blockers，SCCBs)，能够缓解胃肠平滑肌痉挛、降低内脏高敏感性，对IBS有确定的临床效果[6-7]。近年研究表明，IBS患者合并抑郁和(或)焦虑者多见，精神心理因素是IBS发病和加重的重要因素[8-9]。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)是一种新型抗抑郁药物，具有良好的安全性、有效性和耐受性，目前被用作抑郁症和许多其他精神疾病的一线药物治疗[10]。该类药物主要包括：氟西汀、舍曲林、西酞普兰和艾司西酞普兰、氟伏沙明、帕罗西汀。目前，SSRIs类药物对IBS的治疗效果报道并不一致[11-12]，一些SCCBs联合SSRIs治疗IBS的临床研究样本量较小，结论也不一致。本研究采取Meta分析的方法对SCCBs联合SSRIs治疗IBS的临床效果和安全性进行系统评价，以期为IBS的临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索采用计算机方式系统检索PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library等英文数据库，以及中国生物医学数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方(WanFang)和维普(VIP)等中文数据库，查找SCCBs联合SSRIs治疗IBS的相关文献，并采用手工方式检索纳入文献后面的参考文献，进一步查找与本研究相关的文献。检索时间从各数据库建库至2020年1月30日。计算机检索采用主题词与自由词相结合的方法进行检索，不同数据库适当调整检索策略。使用的中文检索词主要有：肠易激综合征、血清素摄取抑制药、5-羟色胺再摄取抑制剂、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明、匹维溴铵、奥替溴铵等；使用的英文检索词主要有：irritable bowel syndrome、IBS、serotonin uptake inhibitors、selective serotonin reuptake inhibitor、SSRI*、*citalopram、fluoxetin*、fluvoxamin*、paroxetin*、sertralin*、pinaverium bromide、otilonium bromide等。按照预先制定的纳入及排除标准，两名研究人员分别独立进行文献筛选。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 文献类型：随机对照试验(randomized controlled trials，RCTs)。

1.2.2 研究对象：根据罗马标准诊断的IBS患者，年龄≥16岁。

1.2.3 干预措施：两组均使用相同的SCCBs治疗；联合治疗组在SCCBs单独治疗组基础上加用SSRIs，不限制具体药品种类。

1.2.4 结局指标：各原始研究参照临床疾病诊断依据治愈好转标准确定疗效判定标准，显效：治疗后主要临床症状消失，肠道功能正常；有效：临床症状明显改善，腹泻或便秘次数减少一半以上，大便性状接近正常或正常；无效：未达到上述标准者为无效[13]。主要指标为临床治疗的总有效率，总有效率为显效与有效之和占总例数的百分比。次要指标为治疗后焦虑、抑郁症状评分及不良反应发生率。

1.2.5 排除标准：(1)除SSRIs和SCCBs治疗外，同时联合其他治疗措施；(2)治疗时间少于2周；(3)基于同一项研究的重复发表文献；(4)无法提取研究的原始数据，且无法向作者索取。(5)非中、英文文献。

1.3 纳入文献质量评价和数据提取根据Cochrane协作网工作手册6.2推荐的偏倚风险评估标准[14]，两名研究者单独对拟纳入文献进行质量评价。对符合纳入标准的文献，两名研究者根据预先设定的表格分别独立提取研究数据并交叉核对，主要包括纳入研究的基本特征、研究方法、结局指标等。对质量评价和数据提取中发生分歧通过讨论决定，必要时联系文献作者。

1.4 统计学分析采用RevMan 5.3和Stata 14.2对提取的数据进行Meta分析。二分类变量资料采用相对危险度(relative risk，RR)及其95%可信区间(confidence interval，CI)为效应指标，计量资料采用标准均数差(standard mean difference，SMD)；P<0.05为差异有统计学意义；同时根据公式计算需治疗例数(number needed to treat，NNT)和受损害例数(number needed to harm，NNH)[15-16]。采用Q检验对纳入研究结果之间的异质性进行分析(检验水准为α=0.1)，同时结合I2定量判断异质性的大小。若P>0.1且I2<50%，则认为纳入研究之间同质性较好，选用固定效应模型进行合并分析；反之，则通过Meta回归查找临床异质性和方法学异质性的来源，视情况进行亚组分析或选用随机效应模型进行合并分析。采用Stata 14.2对研究结果的稳定性进行敏感性分析，采用Egger’s检验评价发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果共检索478篇文献，按照纳入及排除标准进行文献筛选，并对47篇文献的全文进行仔细阅读，最终纳入13篇文献[17-29]，文献筛选流程见图1。纳入文献全部为中文文献，共计受试者1 306例，其中649例接受SCCBs和SSRIs的联合治疗，657例接受SCCBs单独治疗。纳入研究的基本情况如表1所示。

表1 13篇纳入研究的一般特征Tab 1 Main characteristics of the 13 studies included in the Meta-analysis

2.2 纳入文献质量评价结果纳入13篇RCTs研究中，3项[19，23-24]研究描写了随机方法，所有研究基线资料具有可比性，统计方法合理，结局数据描写详细且完整，未选择性报告结果，所有研究均未描述分配隐藏、盲法及其他偏倚情况(见图2)。

图2 纳入文献方法学质量评价(Cochrane偏倚风险图)Fig 2 Methodological quality assessment of the included studies (Cochrane risk of bias summary)

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率：13篇研究[17-29]按照相应的疗效评价标准报道了总有效率。联合治疗组合并后的总有效率为88.91%(577/649)；SCCBs单独治疗组合并后的总有效率为66.06%(434/657)，各研究间具有中等异质性(P=0.01，I2=52%)。将IBS诊断标准、SCCBs药品名称、SSRIs药品名称和治疗周期等作为协变量进行Meta回归，发现该4项因素均不是异质性的来源，同时进行亚组分析显示，仅有SCCBs的药品名称有亚组间异质性(P=0.05，I2=73.3%)。因此，采用随机效应模型进行Meta分析(见图3)。Meta分析结果显示，联合治疗组的总有效率高于SCCBs单独治疗组，差异有统计学意义(RR=1.31，95%CI：1.20～1.43，P<0.00001)。合并风险差RD=0.22，95%CI：0.16～0.27，换算成NNT为4.5，95%CI：3.7～6.3，即每4.5例IBS患者在使用SCCBs基础上加用SSRIs，就会增加1例有效治疗患者。

自我是人性的必然组成部分，但是，这一代小孩为什么会唯我独尊到目空一切的程度呢？我想，很大原因就是，我们大部分家庭中，孩子的情绪、利益和需要都受到了父母的空前尊重。从小孩出生开始，就营造了一种氛围——孩子，你是家庭的核心，我们做的一切都是为了你。

图3 联合治疗组和SCCBs单独治疗组总有效率比较的森林图Fig 3 Forest plot of SCCBs plus SSRIs versus SCCBs alone on total effective rate

2.3.2 治疗后焦虑评分：纳入的3项研究[17，19，24]报道了治疗前后焦虑评分，各研究治疗前两组间焦虑评分差异无统计学意义，治疗后焦虑评分下降。2项[17，24]研究采用SAS评分，1项[19]研究采用HAMA评分。各研究间存在明显异质性(P=0.01，I2=78%)，采用随机效应模型进行Meta分析(见图4)。Meta分析结果显示，联合治疗组治疗后的焦虑评分低于SCCBs单独治疗组，差异有统计学意义(SMD=-0.72，95%CI：-1.30～-0.14，P=0.02)。

图4 联合治疗组和SCCBs 单独治疗组治疗后焦虑评分比较的森林图Fig 4 Forest plot of SCCBs plus SSRIs versus SCCBs alone on anxiety scores after treatment

2.3.3 治疗后抑郁评分：纳入的5项[17，19，24-26]研究报道了治疗前后抑郁评分，各研究治疗前两组间抑郁评分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后抑郁评分下降。2项[17，24]研究采用SDS评分，3项[19，25-26]研究采用HAMD评分。各研究间存在明显异质性(P=0.0007，I2=79%)，按照抑郁评分量表进行亚组分析，仍无法完全消除组内的异质性，因此，采用随机效应模型进行Meta分析(见图5)。Meta分析结果显示，联合治疗组治疗后的抑郁评分低于SCCBs单独治疗组，差异有统计学意义(SMD=-0.97，95%CI：-1.18～-0.76，P<0.00001)。

图5 联合治疗组和SCCBs单独治疗组治疗后抑郁评分比较的森林图Fig 5 Forest plot of SCCBs plus SSRIs versus SCCBs alone on depression scores after treatment

2.3.4 不良反应发生率：7项研究[18，20，23-25，27-28]报道了不良反应发生率，但3项[20，27-28]研究中两组的不良反应发生率均为0，因此，仅对4项[18，23-25]研究的不良反应发生率进行Meta分析。联合治疗组合并后的不良反应发生率为8.5%(14/164)；SCCBs单独治疗组合并后的不良反应发生率为12.1%(19/157)。各研究间无明显异质性(P=0.18，I2=38%)，采用固定效应模型进行Meta分析(见图6)。Meta分析结果显示，两组不良反应发生率差异无统计学意义(RR=0.72，95%CI：0.37～1.38，P=0.32)。

图6 联合治疗组和SCCBs单独治疗组不良反应发生率比较的森林图Fig 6 Forest plot of SCCBs plus SSRIs versus SCCBs alone on incidence of adverse reactions

2.4 敏感性分析及发表偏倚检测以总有效率为指标，对纳入的13项文献逐一剔除进行敏感性分析，使用随机效应模型得到结果和总的合并值无明显差异，表明本研究结果具有较好的稳定性(见图7)。总有效率采用Egger’s检验(P=0.105)显示无明显的发表偏倚。

图7 联合治疗组和SCCBs单独治疗组总有效率的敏感性分析Fig 7 Sensitivity analysis plot of SCCBs plus SSRIs versus SCCBs alone on total effective rate

3 讨论

IBS是一种多维度的疾病，胃肠道动力紊乱、内脏高敏感性、肠-脑互动异常和心理社会因素在其发病中发挥重要作用[11，30]。目前临床治疗主要是处理发病机制中的危险因素和改善主要的临床症状。本Meta分析结果显示，在SCCBs基础上联用SSRIs类抗抑郁药，对IBS患者的总体疗效优于单用SCCBs，能显著改善患者抑郁和焦虑症状，有效提升生活质量，且不良反应无明显增加。对于伴随抑郁、焦虑状态或常规治疗效果不佳的IBS患者，可以建议SCCBs联合SSRIs治疗方案。

中枢神经系统对肠道刺激的感知异常和脑-肠轴调节异常参与IBS的发生，5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)作为一种重要的神经递质参与其中。人体内约5%的5-HT存在于中枢神经系统，具有调节情绪、睡眠等作用；约95%存在于胃肠道，通过激活肠道内不同类型的5-HT受体，在胃肠道动力、分泌、血管舒张和感觉等过程中发挥重要作用[36-37]。SSRIs类药物在中枢系统能选择性抑制突触前膜对5-HT的再摄取，提高突触间隙5-HT的浓度，改善抑郁、焦虑的情绪和心境；作用于胃肠道的神经、平滑肌和腺体等外周靶器官或组织可调控运动、感觉和分泌功能，减轻肠黏膜炎症，缓解平滑肌痉挛，发挥直接或间接降低内脏高敏感的作用[38]。Vahedi等[39]、Tack等[40]和Masand等[41]研究分别证明了单用氟西汀、西酞普兰和帕罗西汀相对于安慰剂对IBS的有效性。然而，也有研究指出单用西普酞兰和氟西汀对IBS无明显效果[42-44]。

基于IBS的多维度发病机制，将SCCBs和SSRIs联合应用于IBS患者，增加了中枢和外周的干预靶点，提升了IBS的治疗效果。其机制可能为：(1)SSRIs类药物通过中枢神经管理心境、情绪，消除作为病因的精神心理因素；(2)直接作用于内脏和血液循环系统的外周神经靶点调控疼痛机制，降低内脏敏感性；(3)直接或间接地调控胃肠道的运动、感觉和分泌功能；(4)通过神经内分泌和免疫网络调节全身炎症反应[38]。当然，目前SSRIs类药物治疗IBS尚处于辅助地位，常用于合并心理障碍和(或)常规消化系统药物治疗无效的患者。同时，考虑到不同品种药物特殊靶点作用，不同IBS亚型要根据治疗目的选取合适的SSRIs药物；使用剂量和时间也不同于精神科，应具有消化科自身的特点。

然而，本研究也有一定的局限性：(1)纳入均为中文文献，虽为RCTs，但部分研究未描述具体的随机方法、是否采取分配隐藏等细节，也均未提及盲法，一定程度降低了证据等级；(2)未获取足够的原始文献研究对象的基线资料，无法对IBS亚型及其是否合并心理障碍等亚组信息进行具体分析；(3)原始研究间存在一定异质性，虽然采取了回归分析，但仍未找出各研究间的异质性来源。

综上所述，SCCBs联合SSRIs治疗IBS的效果优于单用SCCBs，且能改善患者的焦虑、抑郁障碍，不增加不良反应，特别适用于合并心理障碍和(或)常规治疗无效的IBS患者。考虑到本研究的局限性，未来仍需要更高质量RCTs研究进行深层次的论证，提高证据论证等级。