以反复胸痛为临床表现的家族性地中海热1例

董翌玮，叶晓华，杨康康，上官瑶瑶，黄继谦，郑雯洁

（温州医科大学附属第二医院育英儿童医院 儿童风湿科，浙江 温州 325027）

家族性地中海热（familial mediterranean fever，FMF）属于周期热综合征的一种，是最早被认识的自身炎症性疾病之一，临床以异常增高的炎性反应为特征，表现为反复发作的发热伴关节炎、浆膜炎、淀粉样变等症状。FMF在地中海沿岸人群中发病率高，而在亚洲及其他地区人群中报道较少，极易漏诊误诊。儿童FMF的浆膜炎中，以反复腹痛更为常见，而以反复胸痛为首发症状的病例报道较少。现将1例以反复发热、胸痛为主要表现的FMF，经秋水仙碱治疗有效的病例报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 患儿，女，15岁，因“反复胸痛、发热3年余”于2019年2月入住温州医科大学附属第二医院育英儿童医院。3年前患儿无明显诱因下出现左侧胸痛，持续性，程度中等，非撕裂样，呼吸时加重，屏气时稍缓解，无放射痛，伴发热，体温波动于37.8～38.5 ℃，无畏寒、寒战，无惊厥，至当地 医院诊断为“败血症”，予头孢曲松针抗感染治疗，体温24 h后降至正常，胸痛持续3 d后消失。此后胸痛反复出现，两侧均有发作，但每次发作时均为单侧，持续2～6 d后消失，伴发热，持续8～48 h后降至正常，无咽痛、腹痛，无呕吐、腹泻，无尿红、眼红，无关节疼痛，病初发作间隔约1～2个月，后间隔1～2周发作1次，发作期间查血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）30～50 mm/h，C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）30～100 mg/dL。发热间歇期精神好，饮食睡眠正常，曾于当地多家医院住院治疗，先后诊断为“败血症”“肋间神经痛”“神经官能症”等，曾先后予青霉素针、阿奇霉素、头孢曲松、头孢哌酮舒巴坦针抗感染及对症等治疗，好转出院后仍有反复发作，至上海仁济医院查PET-CT未见明显异常。既往史：平素有反复湿疹发作，伴瘙痒，可自行缓解。个人史无特殊。家族史：否认类似家族史，两系三代否认家族性及遗传性疾病史。查体：体温38.4 ℃，呼吸20次/min，心率 114次/min，血压122/84 mmHg，身高165 cm，体质量56.5 kg，神志清，精神可，全身未见出血点，右上臂可见0.5 cm×0.5 cm大小皮疹，右臀部可见一处1.5 cm×2.0 cm大小暗红色皮疹，已结痂，色暗红，高出皮面，压之褪色（见图1）。全身浅表淋巴结未触及，咽稍充血，双侧扁桃体I°肿大，未见脓性分泌物，口腔无溃疡，呼吸平稳，表面无隆起，肋骨无触痛，双肺呼吸音清，对称，未闻及干湿啰音，心律齐，心音中等，未及杂音，腹平软，无压痛，肝脾肋下未触及，卡疤（+）。神经系统检查阴性。血常规：白细胞8.14×109/L，中性粒细胞比例60.4%，淋巴细胞比例31.9%，血红蛋白129 g/L，血小板335×109/L；CRP 103 mg/L，血清淀粉样蛋白A（serum amyloid aprotein，SAA）93.4 mg/L，ESR 34 mm/h，铁蛋白94 ng/mL，血IgA 102 mg/dL，IgG 1 200 mg/dL，IgM 87.9 mg/dL，IgE 3.47 IU/mL，血凝血功能、血肝肾心功能电解质、血脂、HLA-27、类风湿因子、T细胞亚群、C3、C4均未见异常。血EBV抗体、TORCH、抗溶血性链球菌素O、γ干扰素释放试验、血培养、自身抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体谱均未见异常，PPD阴性。甲胎蛋白、神经元特异性烯醇化物、癌胚抗原等肿瘤标志物均正常，骨髓细胞学检查未见异常。胸部CT、腹部B超、心超、心电图、眼前段及眼底检查均无明显异常。

图1 皮损区图

1.2 诊疗过程 根据患儿近3年来反复发作胸痛伴发热，伴有炎性指标升高，有自行缓解趋势，发作间歇期一般情况可，院外多次抗感染治疗效果欠佳，入院后排除感染性疾病、弥漫性结缔组织病、血液系统疾病和肿瘤等后，高度怀疑自身炎症性疾病中的FMF，故入院后仅予物理降温，未予任何口服或静脉药物治疗，体温12 h后降至正常，胸痛2 d后自行消退，CRP 5 d后自行降至正常，ESR降至26 mm/h。间隔2周后再次发热、胸痛，CRP、ESR、SAA再次升高，抽取患儿及其父母外周血送基因检测。高通量测序技术进行全外显子基因测序，结果为MEFV基因杂合突变c.2282G＞A（p.R761H）（父源）。结合临床表现符合Yalcinkaya诊断标准[1]，给予秋水仙碱每次0.5 mg，1天2次口服[0.018 mg/（kg·d）]，1周后复查CRP 0.73 mg/L，SAA 10 mg/L，ESR 10 mm/h， 铁蛋白34 ng/mL，逐渐增加秋水仙碱剂量为早 1 mg，晚0.5 mg口服[0.018 mg/（kg·d）]，出现腹泻不能耐受，重新予以每次0.5 mg，每天2次口服，胸痛发作4次，持续数分钟自行缓解，发作间隔逐渐延长，治疗3 个月后胸痛无再次发作，无发热。现已随访12个月，炎症指标一直稳定正常。

2 讨论

FMF在非地中海地域中报道较少，且临床表现常不典型。虽然我国已有成人和儿童相关病例报 道[2-3]，但临床表现为反复发热、腹痛、关节痛居多，以反复胸痛为首发表现的病例报道较少，因此提高对该病各种临床表现的认识，对减少误诊误治尤其重要。

目前FMF最普遍的临床诊断标准是Tel Hashomer 标准[4]。主要标准：①反复发热伴浆膜炎；②排除其他疾病的继发性淀粉样变；③秋水仙碱治疗有效。次要标准：①单纯反复发热；②丹毒样红斑；③一级亲属患FMF的家族史。符合上述2项主要标准，或1项主要标准加2项次要标准即可确诊。YALCINKAYA等[1]在2009年提出并验证了适用于儿童的诊断标准，共有5项标准，满足其中的2条即可诊断。这5项标准是：①发热，腋下温度大于38 ℃，持续6～72 h，发作3次及以上；②腹痛，持续6～72 h，发作3次及以上；③胸痛，持续6～72 h，发作3次及以上；④关节炎症，持续6～72 h，发作3次以上；⑤FMF家族史。结合本例患儿，临床上更符合儿童Yalcinkaya标准，故在临床中对高度怀疑FMF者可给予为期6个月的秋水仙碱治疗，如症状明显改善或不再发作则可帮助确定FMF诊断[3]。该患儿胸痛具有自限性，发作时多次胸片、肺部CT未提示阳性结果，故一度误诊为神经官能症，提示对不明原因的反复胸痛患儿，发作时若同时伴有炎性指标的升高，需考虑到自身炎症性疾病的可能。

欧洲风湿病联盟（EULAR）FMF管理指南建议，确诊FMF后需尽早使用秋水仙碱治疗。在FMF中，秋水仙碱通过降低中性粒细胞内IL-1β而起作用。秋水仙碱可降低中性粒细胞的可变形性和弹性，能特异性抑制Pyrin炎症小体，阻断Pyrin招募下游接头蛋白发挥抑制性作用[5]。秋水仙碱的长期服用不仅能预防症状复发、减低发作频率，还能减缓继发淀粉样变的进程。目前对于如何判断秋水仙碱治疗的疗效，尚无一致的定量评价标准。有学者提出以FMF的临床症状发作频率、非特异性炎性指标（ESR或CRP）的缓解程度为评价标准[6-7]，达到20%、50%或70%的缓解则称为FMF20、FMF50或FMF70有效，属于部分有效；发热和浆膜炎等临床症状不再发作，且ESR和CRP完全降至正常为完全有效。本例患儿症状较轻，秋水仙碱剂量达到0.027 mg/（kg·d）时可达到完全有效，但因药物不良反应腹泻不能耐受，调整剂量为0.018 mg/（kg·d），目前仍有FMF70以上有效。

综上所述，当遇到病因不明的反复发热或反复胸痛的患儿，尤其发作时伴有炎性指标升高，进行全面评估时应考虑到FMF等自身炎症性疾病的可能性，减少漏诊误诊率。同时需注意部分患儿的基因诊断结果可为阴性或单杂合突变，导致临床表现不典型，高度怀疑病例可予秋水仙碱治疗帮助确定诊断。