口服维生素D辅助治疗对早产儿呼吸窘迫综合征的疗效

侯秋英，刘珏，张旭，滕懿群

嘉兴市第二医院 儿童医学中心 新生儿科，浙江 嘉兴 314200

新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）多见于早产儿，尤其是胎龄＜34周的早期早产儿，胎龄越小发病率越高，是早产儿发病率和病死率增加的原因之一[1]。NRDS发病原因目前认为主要与肺泡II型上皮细胞发育不成熟相关。维生素D代谢产物能促进肺泡II型上皮细胞成熟，增加肺泡表面活性物质的合成与分泌[2-3]，对胎儿肺的发育起着重要作用。既往已有国内外研究证实维生素D不足或缺乏是NRDS发生的独立危险因素[4-6]，但目前尚未见口服补充维生素D作为辅助治疗NRDS的疗效报道。因此，本研究对早产儿出生后维生素D水平进行对比，并前瞻性研究口服维生素D辅助治疗对NRDS疗效影响。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2017年3月至2019年3月嘉兴市第二医院新生儿科收治的发生NRDS的早产儿（胎龄大于28周且小于34周）82例为NRDS组，选取同期未发生NRDS的早产儿84例为对照组。纳入标准：符合胎龄早产儿（胎龄大于28周且小于34周），纯母乳喂养。排除标准：复杂心血管畸形、支气管肺结构异常、消化道畸形、重症感染、患儿母亲患有影响胎儿免疫功能的疾病等。本研究经医院伦理委员会审核通过，入组患儿家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 分组及治疗方法：将82例发生NRDS早产儿（采用Downes呼吸窘迫评分系统[7]结合胎龄、胸部X线影像学等判定）作为NRDS组，采用随机数字表法分成亚组1与亚组2（各41例），亚组1接受常规治疗（根据临床指南[6]进行氧气治疗、辅助通气和表面活性剂治疗），亚组2在接受NRDS常规治疗的基础上，出生后24 h内予维生素D3（1 000 IU/d）[8]治疗（维生素D滴剂胶囊型，国药控股星鲨制药，1粒相当于 400 IU D3）至出生后1周，维生素D胶囊由专科护士用2 mL注射器抽取，从胃管内打入。将84例未发生NRDS的早产儿设为对照组，予常规治疗。1周后所有患儿均予常规量维生素D3补充（800 IU/d）[8]。

1.2.2 临床特征分析：收集患儿临床资料，记录其出生体质量、胎龄、分娩方式、性别、Apgar评分等。

1.2.3 25（OH）D水平检测及分度标准：在患儿出生后6 h内，采取所有新生儿及其母亲静脉血，4 ℃ 保存及时送检。采用瑞士罗氏公司试剂盒（产品编号YZB/GER6034-2014），按照试剂盒操作说明电化学发光法测定。25（OH）D水平分度[9]：25（0H）D浓度＜10 ng/mL为维生素D严重缺乏症，＜20 ng/mL为维生素D缺乏症，20～30 ng/mL为维生素D不足， ＞30 ng/mL为维生素D充足。

1.2.4 NRDS影像学分级标准：NRDS X线表现分为4级[10]，I级两肺野普遍肺透亮度下降，可见均匀散在的细小颗粒和网状阴影；II级在I级基础上，可见支气管充气征；III级病变加重，肺野透亮度更加降低，膈缘和心缘模糊；IV级整个肺野呈白肺，支气管充气征更加明显，似秃叶树枝。

1.3 统计学处理方法 采用SPSS20.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以表 示，采用独立样本t检验，非正态分布计量资料用M（P25，P75）表示，采用Mann-WhitneyU检验；计数资料用例（%）表示，采用χ2检验或Fisher精确检验进行比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床特征及25（0H）D浓度比较 NRDS 组与对照组患儿母亲年龄、产前激素使用、分娩方式、出生胎龄、性别比较，差异无统计学意义（P＞0.05），NRDS组患儿Apgar评分、出生体质量、母亲及患儿25（0H）D浓度等均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 NRDS组亚组间临床特征及25（0H）D浓度比较 亚组1和亚组2患儿在母亲年龄、出生体质量、出生胎龄、分娩方式、性别、Apgar评分、母亲及患儿25（0H）D浓度等方面比较，差异均无统计学意义 （P＞0.05），见表2。

表1 两组患儿临床特征及25（0H）D浓度比较

2.3 NRDS组亚组间疗效比较 NRDS组亚组1与亚组2相比，治疗前Downes呼吸窘迫评分、PaCO2、影像学改变差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗第5天时亚组1的Downes呼吸窘迫评分、PaCO2均明显高于亚组2，差异有统计学意义（P＜0.05），而影像学改变差异无统计学意义（P＞0.05）；经鼻持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure，nCPAP）使用率两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；但亚组2的nCPAP使用时间、机械通气时间、总用氧时间及住院时间均明显短于亚组1，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 NRDS组亚组间并发症比较 两组均无死亡病例。NRDS亚组1发生气胸3例，败血症4例，脑膜炎2 例；亚组2发生气胸1例，败血症1例，脑膜炎1例。亚组2并发症发生率低于亚组1（χ2=6.132，P=0.027）。

3 讨论

血清25（OH）D是维生素D在体内最丰富及稳定的代谢产物，是维生素D缺乏敏感检测指标[11]。本研究通过检测早产儿出生时血清25（OH）D水平发现我院早产儿维生素D缺乏率高达59.3%，与既往国内外流行病学调查相一致，证实早产儿普遍存在维生素D缺乏[12]。本研究还发现NRDS组患儿及其母亲的血清25（0H）D水平均明显低于对照组，其中母亲维生素D平均水平比对照组低约4 ng/dL，NRDS组新生儿维生素D平均水平比对照组低约3.3 ng/dL，推测早产儿血清25（0H）D水平与母亲相关。因胎儿无内源性25（0H）D生成，完全依赖于母体的转运，母亲维生素D水平低导致通过胎盘传递至新生儿的少，导致出生时维生素D水平低[13]；同时母亲孕期维生素D缺乏易引起胎盘发育不良，且维生素D经胎盘转运给胎儿主要在妊娠后期，因此维生素D缺乏在早产儿更易发生[14-15]。LYKKEDEGN等[2]发现维生素D对肺泡II型细胞及成纤维细胞增殖、表面活性剂合成和肺泡化有积极作用。NGUYEN等[16]发现，妊娠第21 d，在小鼠胚胎的II型肺泡细胞的细胞核、细胞质和内质网上观察到维生素D受体，当激活维生素D受体时，肺泡细胞糖原含量降低、细胞内磷脂含量增加，说明维生素D受体与肺泡II型细胞成熟有关。

表2 NRDS组亚组间临床特征及25（0H）D浓度比较

表3 NRDS组亚组间疗效比较

早产儿维生素D缺乏可增加NRDS发生风险，且与疾病的严重程度有关[4-5]。YANG等[6]通过检测和比较胎龄＜30周与胎龄30～34周早产儿血清维生素D水平，发现维生素D水平与吸氧时间、呼吸支持时间负相关，提示早产儿出生时维生素D水平低可能预示吸氧时间的延长。FORT等[17]研究证实补充维生素D 800～1 000 IU/d可以更快和更有效改善早产儿维生素D水平低的状态，所以本研究选取早期补充维生素D3 1 000 IU/d。通过比较NRDS亚组1与亚组2，发现需要nCPAP辅助通气的例数相当，但亚组2与亚组1比有更短的机械通气使用时间、用氧时间及住院时间。本研究实验组无死亡病例，气胸、败血症、脑膜炎等并发症发病率亚组2低于亚组1，与BOSKABADI等[18]的研究NRDS早产儿维生素D吸入剂早期使用后并发症发生减少相一致。

综上所述，维生素D缺乏在早产儿中普遍存在。NRDS患儿早期及时补充维生素D可以减少用氧时间及住院时间，同时可以减少并发症的发生。早产儿维生素D水平与其母亲密切相关，建议孕期母亲注意适当补充维生素D来预防早产及NRDS的发生。