术前FOLFOX6时辰化疗同期调强放疗在局部进展期直肠癌中的临床观察

钟美霞 王晓亮 吴培信 冯梓贤

1.广东省廉江市人民医院肿瘤科，广东廉江 524400；2.广东省廉江市人民医院普通外科，广东廉江 524400

直肠癌是我国一种常见的恶性肿瘤，其发病率近年来呈上升趋势[1]。在我国局部进展期直肠癌占非转移性直肠癌的70%[2]，目前以5- 氟尿嘧啶为基础的术前新辅助放化同期治疗是治疗局部进展期直肠癌的标准模式，其中术前FOLFOX6同期调强放疗是常用方案[3]。然而，同期化放疗的缺点是毒性反应重，如何减轻FOLFOX6 同期调强放疗的毒性反应，增加患者依从性，使患者能更好地完成治疗计划是是放疗同期化疗急需解决的关键问题[4]。近年来，时辰化疗作为结直肠癌综合治疗的一部分，已在应用于临床，并以其高效低毒的作用得到应用[5]。本院通过开展FOLFOX6 时辰化疗同期调强放疗治疗局部进展期直肠癌在减少不良反应等方面取得良好的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

所有患者均签署知情同意书。本研究得到本院医学伦理委员会的批准（NO.2016LL026）。选取2016 年10 月至2019 年8 月廉江市人民医院收治的初治局部进展期直肠癌患者70 例为研究对象。所有患者均由病理确诊为直肠癌。纳入标准：①直肠癌的临床分期均符合第7 版AJCC/UICC 分期标准中的局部进展期直肠癌标准。②KPS 评分均≥70 分。③治疗前生化检查、血常规和心电图均基本正常。排除标准：①严重营养不良者。②有远处转移者。③心肝肾等重要器官严重功能障碍者。④患者在完成本次放化疗后的6 ～12 周内没有行全直肠系膜切除术。采用随机数字表法把患者分为观察组和对照组，每组各35 例。两组一般情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

1.2 方法

所有患者均行调强放疗：采用放射治疗计划系统（瓦里安 Eclipse 8.6）勾画危险器官和靶区。采用医用直线加速器 6 MV-X 线行调强放疗。95%计划靶区达45 Gy，单次剂量为1.8 Gy，1 周5 次；95%计划靶区1 同步加量至50 ～54 Gy，单次剂量为2 ～2.16 Gy。股骨头和膀胱的剂量限定为V50 ＜3%和V40 ＜40%，小肠及结肠的剂量限定为V40 ＜5%，而最大剂量为＜50 Gy。对照组在放疗第1、5 周进行化疗。化疗方案为FOLFOX6 方案：奥沙利铂（海南锦瑞制药，国药准字H20143023）0.1 g/m2第1 天；亚叶酸钙（重庆药友制药，国药准字H20000584）0.2 mg/m2第1 天；5-氟尿嘧啶（天津金耀药业，国药准字H12020959）0.4 mg/m2，静脉注射，第1 天，然后再给予2.4 g/m2持续静滴46 h，第1 ～2 天。观察组的化疗方案及化疗时间点与对照组相同，但观察组采用正弦曲线式时辰化疗给药：化疗药物均采用法国 Aguettant 公司的多通道编程输液泵泵入。先给予奥沙利铂，给药高峰控制是4：00 PM，给药时间在3：00 PM—5：00 PM。接着给予亚叶酸钙，最后给予5- 氟尿嘧啶，给药时间持续48 h，5-氟尿嘧啶给药方式如下：7：00 AM 至次日1：00 AM，以多通道编程输液泵最小泵入速度恒速给药；1：00 AM—4：00 AM，给药速度速度逐渐升高至2.8 倍的最小泵入速度；4：00 AM —7：00 AM，药速度由2.8 倍最小泵入速度逐渐降至最小泵入速度；1：00 AM—7：00 AM 的5- 氟尿嘧啶剂量为1 天总剂量的40.0%[6]。

1.3 观察指标及评价标准

统计放化疗结束时的肿瘤分期情况和放化疗期间的不良反应。采用Karnofsk（KPS）评分评估两组患者放化疗前和放化疗结束后第6 周后的生活质量。肿瘤分期参考UICC/AJCC 分期标准第7 版。生活质量评价标准：①KPS 评分比放化疗前增加超过10 分为生活质量提高；②KPS 评分比放化疗前增加或者减少0 ～10 分为生活质量稳定；③KPS 评分比放化疗前降低＞10 分为生活质量降低[7]。不良反应的判定标准参考美国国立癌症研究所通用毒性标准NCI-CTC 3.0 版，等级采用用0～Ⅳ级表示，等级越高反应越重[8]。随访时间为放化疗结束后第8 周。

1.4 统计学处理

应用SPSS 22.0 统计学软件进行数据处理。计量资料以（）表示，采用t检验；计数资料和等级资料以[n（%）] 表示，采用Pearson χ2检验、Yates χ2检验、确切概率法或秩和检验（Wilcoxon两样本比较法）。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者放化疗后的肿瘤分期情况比较

两组放化疗后的肿瘤分期比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表1 两组患者一般情况比较

表2 两组患者放化疗后的肿瘤分期情况比较[n（%）]

表3 两组患者术前放化疗不良反应比较 [ n（%）]

2.2 两组患者术前放化疗的不良反应比较

研究过程中没有死亡病例、Ⅵ度不良反应和超敏反应。与对照组相比，观察组的Ⅲ度神经毒性、总神经毒性、Ⅰ～Ⅱ度消化道反应、总消化道反应、Ⅰ～Ⅱ度贫血和总贫血的发生率均明显低（P＜0.05）。见表3。

2.3 两组患者术前放化疗对生活质量的影响比较

术前放化疗对观察组生活质量的影响明显轻于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者术前放化疗对生活质量的影响比较[ n（%）]

3 讨论

无论哪种标准，两组患者出现降期的构成比均超过50%，而出现升期的构成比均不超过6%，提示大部分局部进展期直肠癌患者经术前同期放化疗后可获益，这为提高患者获得手术成功率、根治切除率、保肛率，使原来不能切除病灶转变成可切除等创造条件[9]。时辰化疗能有效提高中国结直肠癌患者的近期治疗效果[5]，例如湖南中医药大学第一附属医院采用时辰化疗治疗中晚期大肠癌可显著提高总有效率[10]，但本研究得出的结论是两组放化疗后的肿瘤分期差异无统计学意义，这可能与本研究时辰化疗时间短，时辰化疗的优势还没有发挥出来有关。

与对照组相比，观察组的Ⅲ度神经毒性、总神经毒性、Ⅰ～Ⅱ度消化道反应、总消化道反应、Ⅰ～Ⅱ度贫血和总贫血的发生率均明显低，提示FOLFOX6 时辰化疗可明显降低FOLFOX6 同期调强放疗患者的不良反应，分析原因可能如下：①还原型谷胱甘肽是一种生理性抗氧化剂，其参与体内细胞解毒过程，具有使细胞免于氧化损伤和逆转铂类药物细胞毒性的作用。还原型谷胱甘肽分泌有昼夜节律变化性，分泌量在不同时间有1 ～5 倍的差异，分泌高峰期常是4：00 PM，因此下午给予奥沙利铂可以显著降低奥沙利铂的毒性反应。观察组的给药时间刚好在3：00 PM—5：00 PM，给药高峰控制又在4：00 PM，因此可显著减轻奥沙利铂的不良反应[11]。②奥沙利铂的不良反应还与血浆中游离铂浓度关系密切，而血浆蛋白结合率最高的时间点也是4：00 PM，即是在4：00 PM 时血中游离型铂浓度最低，不良反应也最轻，而观察组的给药时机刚好与血浆蛋白的生物节律变化相对应，因此也可降低奥沙利铂的不良反应[12]。③二氢嘧啶脱氢酶是5-氟尿嘧啶代谢的限速酶，其与5-氟尿嘧啶的不良反应关系密切。二氢嘧啶脱氢酶的活性也具有昼夜节律性，其活性最强的时间点在10：00 PM 至次日7：00 AM，因此在5- 氟尿嘧啶在10：00 PM 至次日7：00 AM 给药可有效降低不良反应的发生率，而观察组的5- 氟尿嘧啶给药浓度与二氢嘧啶脱氢酶的活性变化相对应，从而增加患者的耐受性进而有效降低5- 氟尿嘧啶的不良反应[13]。④FOLFOX6 时辰化疗是按生物节律性而给药，从而使化疗药物对淋巴系统的非选择性杀伤能力明显降低，进而改善局部进展期直肠癌患者的细胞免疫功能，也有利于降低不良反应的发生率使[15]。术前放化疗对观察组生活质量的影响明显轻于对照组，分析原因可能如下，FOLFOX6 时辰化疗在保持标准剂量化疗效果的同时，可减少化疗药物毒性，进而减轻放化疗对局部进展期直肠癌患者生活质量的影响[5]。

综上所述，采用术前FOLFOX6 时辰化疗同期调强放疗治疗局部进展期直肠癌患者可减轻放化疗不良反应和对患者生活质量的影响，同时可改善细胞免疫功能。