山西省大同地区孕妇甲状腺功能指标参考范围的研究

刘 莎 薛珍春

山西省大同市第一人民医院产科，山西大同 037000

甲状腺功能异常是妊娠期的常见合并疾病，充足的甲状腺激素对无并发症妊娠和胎儿的正常生长发育至关重要。研究表明，甲状腺功能异常与各种不良产科和儿童发育结果有关，如流产、早产和胎儿神经发育迟缓，越来越多的研究表明，轻度甲状腺功能紊乱也与这些不良结局相关[1-3]。因此，确定妊娠期最佳甲状腺功能参考范围非常重要。尤其是促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）和游离甲状腺素（free T4，FT4）的下限值和上限值通常作为诊断甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、亚临床甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能亢进的诊断标准。因此，建立正确的甲状腺功能参考范围，有助于临床医生更好地识别甲状腺功能异常的孕妇，并根据需要进一步进行临床干预。甲状腺激素受孕龄、碘摄入量、种族和测试方法的影响。现在，建立妊娠期特异性、区域性和方法特异性甲状腺功能参考文献已被广泛接受。然而，这些参考范围并不总是可用的，本研究还发现TSH 的上限是根据可用数据确定的[4-6]。此时，用非妊娠人群的参考指标已不能准确判断妊娠甲状腺功能，加上不同种族、不同经济文化、不同地区碘营养状态、不同仪器测定方法和不同试剂种类，均影响孕妇甲状腺功能参考值的波动，因此需要制定适合本地区、本单位的妊娠特异性正常参考范围来解决这一问题[7-8]。

正确的甲状腺功能参考范围对妊娠期甲状腺疾病的准确诊断具有重要意义。然而，对于中国人群甲状腺功能参考范围是否应遵循美国甲状腺协会（ATA）指南，目前尚无共识。本研究旨在通过评估目前大同市正常孕妇在不同孕期的甲状腺功能参考范围并与ATA指南进行比较，建立更适合该地区人群的甲状腺功能参考范围。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年7 月至2020 年4 月到大同市第一人民医院（我院）产科门诊产检并在我院住院分娩的单胎孕妇共1305 例。纳入标准：平均年龄29 岁，汉族，长期居住本地，生活规律，平素食用加碘盐，体重指数正常范围，无不良嗜好，无不孕症、不良孕产史，妊娠期间无合并症及并发症；单胎、中国女性、无甲状腺疾病或自身免疫性疾病史、无甲状腺肿、未使用影响甲状腺激素水平的药物。排除标准：双胎妊娠、体外受精后怀孕的妇女、怀孕前或怀孕期间使用甲状腺干扰药物的妇女、患有甲状腺疾病的妇女。根据孕期将所有患者分为孕早期组634 例、孕中期组360 例、孕晚期组311 例，孕早期组妇女平均年龄（28.0±6.0）岁，孕中期组妇女平均年龄（29.0±6.0）岁，孕晚期组妇女平均年龄（29.0±6.0）岁，各组年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

纳入对象应用真空采血装置于上午8 点到9 点抽取孕妇空腹肘静脉血各5 ml，采入无抗凝剂玻璃管，6 h 内分离，现场分装后保存于-20℃冰箱，用ADVIA Centaur XP 全自动化学发光免疫分析仪[西门子公司，国食药监械（进）字2007第2400275 号（更）]，采取Roche 试剂（上海慧 颖公司，批号：11836153001）测定血清促甲状腺素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲腺原氨酸（free T3，FT3）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase，TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（antithyroglobulin antibodies，TGAb）、促甲状腺素受体抗体（thyrotropin receptor antibody，TRAb）水平。

1.3 本院正常成人诊断标准及2017年指南参考范围[9]

TSH：0.27 ～4.2 mIU/ml；FT3：1.45 ～3.48 pg/ml；FT4：0.71 ～1.85 ng/dl。2017 年美国相关指南推荐，应该尽可能建立当地人群的妊娠期特异性血清TSH 参考范围，若无法获得本单位或者可替代的妊娠特异性参考范围，妊娠早期的TSH 上限可采用4.0 mIU/L。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，采用K-S检验行数据正态性和方差齐性检验。TSH、FT3、FT4均呈非正态分布，数据以中位数（P2.5，P97.5）表示，采用非参数Kruskal-WallisH检验行各组间比较，采用Nemenyi检验行组间两两比较。计数资料采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组TSH、FT3、FT4参考值范围比较

本研究发现大同地区健康孕妇不同孕期的甲状腺激素参考值范围确立，非正态分布，以中位数表示。且对TSH、FT3、FT4在不同孕期间的结果进行两两比较，孕早期、孕中期、孕晚期组FT3、FT4两两之间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；孕早期与孕晚期组间TSH 范围比较，差异有统计学意义（P＜0.05），孕中期与孕晚期组间TSH 范围比较，差异有统计学意义（P＜0.05），孕早期与孕中期组间TSH 范围比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 妊娠各期不同TSH参考值诊断亚临床甲减患病率比较

本研究确立的参考范围与目前使用的2017 年指南参考值标准比较，对亚临床甲状腺功能减退检出率下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 TSH、FT3、FT4指标各自的参考值范围比较[M（P2.5，P97.5）]

表2 妊娠各期不同参考值诊断亚临床甲减患病率比较[n（%）]

3 讨论

近年来，妊娠期甲状腺疾病患病率增加，妊娠甲状腺功能异常对母体及后代均有不良影响，尤其可能导致不孕、流产、早产、死胎等不良妊娠结局，甲状腺功能异常还可能会导致胎儿神经系统发育受损[9-10]。因此，学者们越来越关注妊娠期甲状腺疾病的诊治[11]。在临床上本研究主要通过对其TSH和FT4等指标来评估妊娠期妇女的甲状腺功能。研究表明，孕妇的血清TSH、FT4水平随孕期的进展呈动态变化，具有妊娠特异性，因此妊娠期妇女的甲状腺功能指标参考范围与非妊娠期显著不同。

美国临床生化学会制定的《实验室诊断与监测甲状腺疾病的应用指南》和国内使用的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》（由中华医学会内分泌学分会和中华医学会围生医学分会制定）指出各单位或各地区需要建立妊娠期特异的甲状腺功能指标参考范围[12-13]。大同市有特殊的文化及饮食习惯，目前该地区妊娠妇女不同孕期甲状腺功能正常值参考范围无相关报道。因此，本研究致力于建立大同市地区正常孕妇在不同孕期的甲状腺功能指标参考范围，以此为筛查诊治妊娠期甲状腺功能异常提供实验依据。

2011 年，美国甲状腺协会（ATA）建议TSH 上限参考值在妊娠早期为2.5 mIU/L，中期和晚期为3.0 mIU/L。然而，根据2017 年ATA 的新数据，在第1、2、3 个月，这一上限改为4.0 mIU/L。TSH 上限是诊断妊娠期甲状腺功能不全的最佳选择仍有争议。近10 年来，各种研究表明，中国人早孕期TSH 上限高于欧美人群。在本研究中，本研究试图探讨2017 年ATA 指南中4.0 μl 的临界值是否是孕期早期和晚期TSH 的合理临界值中国人口。在中国，只有少数研究探讨了妊娠晚期甲状腺功能的参考范围。在当地人群中，缺乏将不同的地方标准与2011 年和2017 年ATA 标准进行比较的研究，这是至关重要的，因为这与过度诊断和漏诊甲状腺功能不全有关。目前我单位参考此上限为诊断标准。本研究得出妊娠早期血清TSH 的参考上限值4.7 mIU/L，不同于最新指南推荐，可能是因为我国地域广阔，不同地区文化饮食均不同，所以各地区做出的参考值范围也有显著差异。这种差异也可能主要是由于样本量有限。目前，对妊娠晚期甲状腺激素的研究很少。值得注意的是，尽管胎儿在16 ～ 18 周后可以独立合成甲状腺激素，她们仍然需要母体甲状腺激素的补充。母体甲状腺激素水平对胎儿发育仍然至关重要[14]。然而，中国人群中甲状腺激素的参考范围并不是很明确。这还可能是由于人口规模的不同，此外，众所周知，甲状腺功能也受生活习惯、饮食习惯和地理位置的影响。在本研究的样本人口中，人口主要来自中国东部，而在国外指南的研究中，人口主要来自西方国家[15]。

本研究仍有一些局限性，本研究没有在怀孕前测试孕妇甲状腺功能，所以本研究不能比较怀孕前和怀孕期间的甲状腺功能，未来将纳入怀孕前测试甲状腺功能，以期得出更有价值的结论。

综上所述，孕妇的甲状腺激素水平与非妊娠妇女有明显差异，本研究建立了本地区妊娠期和人群特异性甲状腺激素正常参考范围。本研究建议以人群为基础的甲状腺激素参考范围是诊断的首选，可减少大同地区妊娠期甲状腺疾病的漏诊和误诊，避免治疗不当或治疗过度，减少患者心理及经济负担，具有推广价值。