脑型肝豆状核变性患者临床特征及基因突变分析

黄叶青 古玉梅 刁胜朋 刘爱群 洪铭范

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD），又称为Wilson Disease（WD），是常染色体隐性遗传性疾病，因ATP7B基因突变引起铜代谢障碍，主要以肝硬化和基底核变性为主要表现。临床上主要表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环（K-F环），表现多样，容易误诊漏诊［1-2］。肝豆状核变性患者根据临床症状主要分为肝型、脑型、混合型、其他型［3］，本研究旨在通过总结分析脑型肝豆状核变性的临床表现、实验室检查、K-F环、头颅磁共振、腹部B超和基因突变特点，加强对该病的认识，减少漏诊和误诊，以期早期诊断早期治疗。

1 资料和方法

1.1 研究对象

2010年1 月—2020年3月间住院患者中临床确诊为脑型的56例肝豆状核变性。其中男26例，女30例，年龄（24.1±7.4）岁，发病年龄（18.01±9.82）岁。患者签署《Wilson疾病基因检测知情同意书》后留取血细胞提取DNA做ATP7B基因检测。

1.2 诊断标准与临床分型

诊断基于以下标准：①有肝病症状或神经系统损害的表现；②血清铜蓝蛋白（CP）降低（＜0.2 g/L）；③尿铜（24 h）＞100μg；④裂隙灯下可见角膜K-F环。诊断符合中华医学会神经病学分会制定的肝豆状核变性的诊断与治疗指南；该指南将肝豆状核变性分为肝型、脑型、其他类型、混合型［3］。此组病例均为以神经精神系统症状和体征为主要表现的脑型患者。

1.3 观察指标

采用回顾性分析，包括发病年龄、性别、临床表现、病程、发病年龄、角膜K-F环、血清铜蓝蛋白、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、总胆红素（TBil）、白细胞计数（WBC）、红细胞计数（RBC）、肌酐、血小板计数（PLT）、尿常规、腹部彩色多普勒超声、颅脑磁共振成像（MRI）、ATP7B基因变异情况等。

2 结果

2.1 一般临床特点

56例脑型WD患者的发病年龄、确诊花费的时间和病程汇总结果如表1、表2及表3。家族史：有相关阳性家族史的患者有7例（12.5%）。

表1 脑型WD患者发病年龄结果 n（%）

表2 脑型WD患者确诊花费时间结果 n（%）

表3 脑型WD患者病程结果 n（%）

2.2 临床表现

首发症状结果见表2～4。本组56例脑型WD患者中除了以震颤和构音障碍为首发症状外，还有4例（7.1%）分别以失眠、情绪低落、兴趣下降、反应迟钝起病。

表4 脑型WD患者首发症状结果 n（%）

构音障碍和震颤是此组患者中最为常见的神经性症状，有31例患者同时存在构音障碍和震颤两种症状，构音障碍主要表现为口齿不清、言语含糊，伴有流涎12例（21.4%）、吞咽困难和饮水呛咳13例（23.2%）。共济失调14例（25%），发病时早已出现行走不稳、动作不灵活，查体有共济运动异常、Romberg征（+）者9例（16%）。伴随其他不自主运动，如舞蹈样动作、手足徐动4例（7.1%），肢体扭转等肌张力障碍5例（8.9%）。

合并癫痫1例（1.7%），关节痛2例（3.5%），血尿1例（1.7%）。锥体束受累者13例，其中2例自发性Babinski佂阳性。

2.3 检查结果

2.3.1 实验室检查 本组56例24 h尿铜＞100μg；56例患者血清铜蓝蛋白均低于0.2 g/L，其中明显低于80 mg/L者50例。9例丙氨酸转氨酶（ALT）升高，3例天冬氨酸转氨酶（AST）升高，8例（14.3%）胆红素升高；1例（1.7%）血肌酐升高，7例（12.5%）尿常规异常；5例（8.9%）血细胞减少。

2.3.2 眼部检查 眼科医师通过裂隙灯对本组56例患者眼部进行检测，发现56例患者角膜K-F环都是阳性，其中肉眼可见35例。

2.3.3 腹部彩色多普勒超声检查 本组56例患者腹部彩超结果均有异常，表现为肝表面不光滑、光点增粗、分布不均匀、肝硬化等，其中提示脾大、门静脉高压者10例（17.8%）。

2.3.4 颅脑磁共振检查 14例患者未能完成头颅MR检查，42例患者除1例未见异常外，其余41例颅脑磁共振病变累及范围广泛，以基底节、大脑脚、丘脑、皮层、小脑、脑干等部位为主，呈近似对称分布。脑干、基底节、丘脑为3个最常见受累部位。见表2～5。

表5 脑型WD患者MR病变部位结果 n（%）

2.3.5 ATP7B基因检查 42例（75%）患者检测出致病变异位点，表现为复合杂合突变或纯合突变，14例（25%）患者仅检测到单个突变位点。共检测出34种突变，4种为无义突变，7种移码突变，3种剪接突变，20种错义突变。c.2333G＞T（Arg778Leu）在本研究人群中等位频率最高，占25.9%（29/112），其中3例为纯合突变；其次为 c.3443T＞C（Ile1148Thr）（15/112）、c.2828G＞A（Gly943Asp）（6/112）、2304dupC（Met769HisfsX26）（5/112）、c.2975C/T（4/112），在本研究人群中等位频率分别为13.4%、5.3%、4.5%、3.6%。

3 讨论

肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，既往认为本病好发于5～35岁的青少年，神经症状通常在肝脏损害之后出现，且年龄集中在10～30岁［4-5］。本组患者多以青少年起病，30岁以前发病的患者占89.2%。

脑型肝豆状核变性以神经、精神行为为主要表现，按《肝豆状核变性》中脑型WD的分型标准分为典型WD型、假性硬化型、扭转痉挛型及精神障碍型。WD可分为三种运动障碍综合征［6］：①肌张力障碍（肌张力障碍姿势和舞蹈病）；②共济失调：伴有姿势性和运动型震颤的共济失调；③帕金森综合征：运动功能减退、肢体僵硬、静止性震颤。脑型WD的常见临床症状有震颤、构音障碍、肌张力障碍、帕金森综合征等，随着病情的发展会有多种症状交叉重叠。WD患者出现构音障碍的症状十分常见，是由于铜蓄积引起小脑或锥体外系损害所致，主要表现为言语含糊不清、声音低沉嘶哑，同时还有流涎以及吞咽困难［7］。震颤是WD最常见的症状之一，表现为粗大或细小的姿势性和动作性震颤，上肢多见，后期可扩展至下肢、头部。本组病例最为突出的临床症状是构音障碍和震颤，比例分别高达42.8%和28.6%。本组除锥体外系症状外，锥体束也有受累，主要表现为病理征阳性，未发现肢体肌力下降的表现。精神行为异常也可作为WD患者的首发症状，主要表现为情绪不稳定、易冲动、兴趣下降、性格改变、失眠、学习成绩下降、行为异常等。本组有1例以失眠为首发症状，1例以情绪低落、兴趣下降为首发症状，容易被误诊为精神病。

血清铜蓝蛋白和铜、24小时尿铜为诊断WD的常用实验室指标，本组患者中所有的血清铜和铜蓝蛋白均低于正常，24小时尿铜均高于正常值。与相关报道符合［8］。且血清铜蓝蛋白水平下降和尿铜增高是诊断WD的重要依据［9］。角膜K-F环是WD的临床特征，有研究表明［10］，有神经系统表现的患者中出现K-F环的比例高达95%，没有神经系统症状的患者中有50%也可出现K-F环。而本组研究中所有患者裂隙灯下均可见K-F环，达 100%，与文献报道一致［9，11］。

脑和肝脏是肝豆状核变性最常累及的部位。神经精神症状和肝脏症状可以同时出现，约一半患者在症状出现前已有严重肝纤维化或肝硬化，大多数患者在影像学、实验室及肝组织学检查时才发现，但也有患者肝活检组织病理学完全正常［12］。有证据显示神经症状的出现可能比肝脏症状晚10年，当神经症状出现时会有不同程度的肝脏症状，可能仅是生化异常，也可能是严重肝硬化［7］。本组研究中有12例转氨酶升高，8例胆红素升高，腹部彩超都提示肝脏有不同程度的损害，但是无一例有肝脏症状。所以临床中怀疑WD的患者不论有无肝脏症状，都需要完善肝功能和腹部彩超或腹部CT检查。

颅脑磁共振是目前诊断WD最有效的影像学检查方法［13］。WD的脑部病变可能存在多个部位，大部分在双侧半球表现出对称异常信号［14］。本研究中，41例患者最常见的受累部位是基底节、脑干、丘脑，其中豆状核受累21例；脑干受累以脑桥和中脑受累为主17例，虽然累及丘脑15例，但无1例是单独受累，都是跟其他部位同时受累，有研究发现丘脑病变可能与疾病持续时间长有关［15］，本组研究发现病程大于3年以上容易形成丘脑病变，这可能与丘脑中铜的沉积方式有关，病变位置与病变数量或疾病预后有无关系仍需进一步研究。

ATP7B基因突变形式较多，主要为错义突变、无义突变、缺失和插入突变等。ATP7B基因突变以少数几个热点突变为主，伴有广泛存在的罕见突变，具有明显的种族和区域差异，欧洲最常见突变为 H1069Q［16］，亚洲最常见突变为R778L［17］。并且WD患者大多为复合杂合突变，少数为纯合突变。

本研究共检出98个致病性的等位基因，突变检出率为87.5%。42例同时检出2处等位突变（其中纯合突变3例，复合杂合突变39例），14例仅检出1处突变。共检出34种突变，4种为无义突变，7种移码突变，3种剪接突变，20种错义突变。R778L突变率为25.9%。

肝豆状核变性是一种可以治疗的遗传性疾病，但是由于该病临床症状复杂多样，很容易误诊和漏诊，大部分患者都是在出现症状后开始治疗，神经系统的症状和体征在药物排铜过程中甚至可能会加重，通过回顾性分析本组56例脑型WD患者的临床资料，对于10～30岁出现震颤、构音障碍、行走不稳、精神行为异常，同时可能伴有锥体束佂等症状时，需要及时完善血清铜、铜蓝蛋白、24小时尿铜、肝功能、腹部彩超、裂隙灯下查看K-F环、头颅磁共振等检查，有条件可完善基因检查以期早期诊断早期治疗。