甘草泻心汤加味治疗寒热错杂型复发性口腔溃疡疗效及机制研究

刘晓慧，刘永红，张晓光，魏雅楠

(1. 河北省沧州中西医结合医院,河北 沧州 061000;2. 河北医科大学第二医院,河北 石家庄 050000)

复发性口腔溃疡是一种发病原因不明的溃疡损伤性口腔黏膜类疾病，其发病机制较为复杂，可能与病毒细菌感染、内分泌异常、心理因素、全身免疫功能降低、变态反应等因素有关，该症具有自愈性，但同时也具有周期性反复发作的特征，若久治不愈，常影响患者生活质量，严重者甚至恶变[1]。目前西医尚无特效治疗药物及方法，临床多采取消除病因、减轻溃疡疼痛、促进溃疡愈合等综合对症治疗，但疗效不甚满意。中医在治疗口腔溃疡方面积累了丰富临床经验，认为该症多为脾寒胃热引发口疮，且外现实热象，实则内有虚寒，呈寒热错杂之证，因此临床应以调和寒热、祛邪补虚为治法[2]。甘草泻心汤辛开苦降，寒热并用，主治伤寒痞证，可益气和胃，治寒热错杂型黏膜溃疡性损害。本研究观察了甘草泻心汤加味治疗复发性口腔溃疡患者的疗效，并探讨其治疗机制，以期获得更好疗效，为临床合理治疗提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①西医诊断符合《复发性阿弗他溃疡诊疗指南(试行)》[3]中的诊断标准及分型，属于轻型复发性口腔溃疡，检查可见溃疡直径5～10 mm，溃疡数目3～9个，散在分布舌部；②中医诊断符合《中药新药临床研究指导原则》[4]中的诊断标准，辨证为寒热错杂型，症见舌上舌下皆有溃疡，溃疡色淡，周围充血或红肿不著，基底部黄色平坦，或大而深，溃疡面有灰白色、黄色渗出，或渗出少而色淡，边缘略高起，局部溃痛、自发痛、激惹痛，右胁微痛，心下痞闷，面红或面色晦暗，口热口干口苦，心烦急躁，形寒肢冷，纳呆食少，尿黄，大便不干或溏，苔黄或白腻微黄，脉细数或沉缓；③口腔溃疡反复发作，每3个月至少发作1次，就诊时正处于溃疡期，此次口疮病程≥5 d；④年龄18～60岁；⑤患者及直系家属均签署知情同意书。

1.2排除标准 ①伴有严重心肝肾功能障碍、血液系统疾病、内分泌系统疾病者；②近期接受糖皮质激素、免疫抑制剂及其他系统治疗口腔溃疡的药物者；③重度复发性口腔溃疡、疮疹型复发性口腔溃疡者；④伴有急慢性炎症性疾病及感染性溃疡及全身系统性疾病所引起的溃疡者；⑤创伤性溃疡、口腔黏膜癌性溃疡、口腔黏膜结核性溃疡、白塞病等其他类型口腔黏膜性病变者；⑥溃疡疼痛对神经系统产生不良影响者；⑦妊娠期及哺乳期妇女；⑧临床资料不全或随访资料丢失者。

1.3一般资料 选择2018年7月—2019年7月在河北省沧州中西医结合医院就诊的复发性口腔溃疡患者240例，采用按照随机平行分组法分为2组：观察组120例，男68例，女52例；年龄18～58(41.5±2.7)岁。对照组120例，男66例，女54例；年龄19～60(43.7±2.3)岁。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究经河北省沧州中西医结合医院医学伦理委员会审批获准(2019090)。

1.4治疗方法 对照组给予常规西医综合治疗，包括：复方氯己定含漱液(江苏晨牌邦德药业有限公司，国药准字H20058018，规格：100 mL/瓶)10 mL，含漱3 min后吐出，3～5次/d，含漱后30 min内禁食禁水；曲安奈德口腔软膏(澳美制药有限公司，批准文号：HC20120023，规格：5 g/支)取适量药膏内涂口腔溃疡病灶处，2次/d，早晚餐后用清水漱口后内涂用药；维生素B2(上海辛帕斯制药有限公司，国药准字H31020135，规格：5 mg/片)口服，2片/次，3次/d。观察组在此基础上辅以甘草泻心汤加味治疗，组方为甘草、蒲公英各15 g，黄芩12 g，半夏、干姜、党参、虎杖各10 g，黄连6 g，大枣3枚。随症加减：兼阴伤者加麦冬、石斛各10 g，湿邪重者加苍术、佩兰各12 g，便溏者加砂仁10 g，湿热重者加滑石、藿香各8 g，烦热、口干者加合欢皮、酸枣仁各12 g，情志不舒者加郁金、香附各10 g，溃疡痛甚者加珍珠母10 g。水煎服，1剂/d，分早晚温服，且于早晚取适量汤药口腔含漱。2组均连续治疗14 d，治疗期间忌生冷、油腻、辛辣饮食及烟酒。

1.5观察指标

1.5.1短期治疗效果 参照《口腔内科学》[5]、《中医病证诊断疗效标准》[6]评定治疗效果，痊愈：用药14 d内口腔溃疡均消失，疼痛消失，可正常进食，中医症状积分减少80%～100%；显效：用药14 d后口腔溃疡面愈合或缩小2/3，自觉口腔黏膜轻微疼痛或消失，中医症状积分减少60%～89%；有效：用药14 d后口腔溃疡面缩小1/3，自觉疼痛感减轻，中医症状积分减少<60%；无效：用药14 d后未达到上述标准，中医症状积分减少<60%。总有效率=(痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

1.5.2中医症状积分 治疗前后参考《中医病证诊断疗效标准》[6]评定中医症候积分，其中主症包括舌部溃疡、红肿、疼痛，按症状严重程度分别计分为0～6分；次症包括口干口苦，心下痞闷，纳呆食少，大便溏薄，按症状严重程度分别计分为0～3分。总分0～30分，得分越高提示症状越明显，反之则越轻微。

1.5.3唾液表皮生长因子(EGF)水平 2组分别于治疗前后取口腔唾液3 mL，静置标本2 h后，采用高速离心机以1 500 r/min的速率离心10 min，取唾液标本上清液，并置于-70 ℃冰箱中储存待检。应用美国伯乐公司提供的BIO-RAD酶标仪，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测EGF水平，试剂盒由美国伯乐公司配套提供。

1.5.4炎性因子水平 2组分别于治疗前后取肘部静脉血5 mL，常规离心取上清液，并储存于-70 ℃冰箱中待检。应用日本日立7600型全自动生化检测仪，采用ELISA法检测血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-10(IL-10)水平。

1.5.5复发情况 随访3，6，9，12个月，统计2组口腔溃疡复发情况。

1.6统计学方法 采用SPSS 15.0软件包进行数据处理。计数资料采用率(%)表示，组间比较采用2检验；计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组短期治疗效果比较 观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组复发性口腔溃疡患者治疗14 d后临床疗效比较 例(%)

2.22组中医症状积分比较 2组治疗后的中医症状积分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，其中观察组治疗后的中医症状积分明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组复发性口腔溃疡患者治疗前后中医症状积分比较分)

2.32组各实验室检测指标比较 2组治疗后唾液EGF及血清TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10水平均明显低于同组治疗前(P均<0.05)，其中观察组治疗后的各实验室指标均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组复发性口腔溃疡患者治疗前后各实验室检测指标比较

组别例数血清IL-6/(pg/mL)治疗前治疗14 d后tP血清IL-8/(ng/L)治疗前治疗14 d后tP血清IL-10/(pg/mL)治疗前治疗14 d后tP观察组12013.99±6.387.13±1.2111.736<0.0587.59±7.1557.16±5.3911.355<0.0517.37±1.2610.54±1.3212.955<0.05对照组12013.95±6.4210.01±2.137.635<0.0589.23±6.8270.53±5.198.971<0.0517.22±1.3515.38±1.297.361<0.05t0.3278.5560.5877.6340.4766.218P>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

2.42组病情复发情况 在随访3，6，9，12个月期间中，观察组病情复发率均低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组复发性口腔溃疡患者各随访时期病情复发率比较 例(%)

3 讨 论

复发性口腔溃疡又称复发性阿弗他性口炎，该症呈周期性发作，一般人群的患病率可高达20%左右[7]。其病因、病机尚未完全明确，因此临床治疗多给予对症治疗，以减轻疼痛，促进溃疡愈合，但仍有部分患者口腔溃疡加剧或反复发作，影响患者说话和进食，严重者可进展为癌性溃疡[8-9]。因此，如何延长复发间隙期、降低病情复发率则成为临床医师重点研究课题之一。

中医认为，复发性口腔溃疡属于“口疮”“口疡”范畴，该症的病位在口，但与脾胃关系密切，因素体脾气亏虚、喜食凉物、食肥甘厚味、饮酒无度等因素，使脾胃虚弱，不能化生阴液，口舌黏膜无以滋养；加之脾虚湿盛，久郁化热，火热上炎，阴火上乘口舌，灼伤黏膜，而形成口疮，且湿邪具备黏腻停滞的特点，而使病情反复，缠绵难愈；此外，患者因口疮反复发作，长期使用清热解毒功效的寒凉药物，热虽清，湿仍在，湿蕴籍而再生热，同时，使用寒凉药物日久可损伤脾阳，逐渐形成热毒、湿热、脾气不足共存之症，形成寒热错杂复杂病机，致使口疮反复发作，经久不愈[10-11]。该症本虚为脾胃虚弱，标实为热毒、湿浊，呈寒热虚实夹杂，因此临床治疗应健脾除湿，寒温并用，以外除实热，内祛虚寒[12]。本研究采用甘草泻心汤加味治疗，该方始见于《伤寒杂病论》，方中甘草甘温益气，以补其虚；大枣、党参可健脾益气，甘温补中，以扶正气，补脾气亏虚；黄连、黄芩可除中焦湿热，散中焦之满，干姜、半夏温以散寒，助中焦运化功能，散中焦误下之寒，且辛走气，以通中焦郁结，使脾胃气机升降协调；蒲公英、虎杖可清热解毒，散瘀止痛。全方配伍寒温并用，辛开苦降，攻补兼施，切合寒热错杂型复发性口腔溃疡病机，以调和寒热，祛邪补虚，阴阳并调，以甘温升补，祛除脾湿，标本兼治，从根本上祛除病根，杜绝后续复发。现代药理研究证实，该方具有抑制炎症反应、抗变态反应、抗溃疡作用，以抑制细胞分泌白细胞介素，降低病灶处炎性反应对细胞核酸、蛋白质、透明质酸产生损伤；提高清除自由基酶活性，促进毛细血管和小血管增生，改善溃疡病灶周围血液循环，改善溃疡面愈合营养条件，加速溃疡愈合[13-15]；刺激腮腺唾液分泌，加快细胞间质和胶原蛋白合成，刺激羟化酶活性，促进组织再生，以修复口腔黏膜，保护黏膜和皮脂腺，减少溃疡数量，延长溃疡复发间隙期[16-18]；诱导机体产生干扰素，调节机体生理功能，增强机体免疫功能，有助于预防病情复发，降低复发率[19-21]。本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组，治疗后中医症状积分及随访复发率明显低于对照组，提示相较于常规西医治疗，联合甘草泻心汤加味治疗可进一步提高治疗效果，改善中医症状，且可减少口腔溃疡反复发作。

炎症反应贯穿于复发性口腔溃疡整个病理生理进程，患者发病时常伴有炎性因子如TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10表达异常，组织病理学检查显示口腔黏膜上皮细胞出现局限性坏死，上皮下层存在明显的炎性细胞浸润，这些炎性反应会加重黏膜损伤，影响溃疡病灶愈合，使病情恶化[22]。唾液EGF是一种重要的活性肽，其通过刺激口腔黏膜生长、分化，促进细胞DNA合成，促进细胞趋化迁移，参与口腔黏膜修复，若其含量表达过高，可能是口腔黏膜对溃疡发生所作出的一种应答反应[23]。本研究结果显示，观察组治疗后唾液EGF及血清TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10水平均低于对照组，提示联合甘草泻心汤加味治疗可能通过降低唾液EGF水平促进黏膜修复，减轻炎性反应。

综上所述，甘草泻心汤加味辅助治疗复发性口腔溃疡可取得满意的治疗效果，有助于缓解中医症状，减少病情反复发作，可能与降低唾液EGF水平促进损伤黏膜修复、降低炎性因子水平减轻炎性损伤有关。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。