逐瘀固本方治疗肾虚血瘀型糖尿病黄斑水肿的随机对照临床研究

王春亮,樊玉珠

(石家庄市中医院，河北 石家庄 050000)

糖尿病黄斑水肿是糖尿病视网膜病变发生在黄斑区，是导致糖尿病患者视力下降的主要原因。糖尿病黄斑水肿主要病理改变是黄斑区视网膜毛细血管受损，从而发生血管渗漏和出血。糖尿病黄斑水肿的治疗主要是在系统地控制好血糖、血脂、血压的同时，联合眼部特异性治疗包括注射抗血管内皮生长因子(VEGF)的药物、激光治疗、玻璃体内注射类固醇、口服非甾体类抗炎药[1-2]。长期口服药物治疗有一定的不良反应，部分患者拒绝玻璃体内注射药物，而中药来源于天然植物，故口服中药可能减少这方面的顾虑。逐瘀固本方为根据名老中医梁贵廷教授治疗糖尿病黄斑水肿的经验而拟定，为了解其治疗肾虚血瘀型糖尿病黄斑水肿的效果，进行了随机、安慰剂对照的临床研究，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准 参照《眼科学》[3]中有关糖尿病黄斑水肿的诊断标准：黄斑中心凹500 μm内视网膜增厚；黄斑中心凹500 μm内出现硬性渗出，并且与邻近的视网膜增厚相关；1处或多处≥1个视乳头直径的视网膜增厚，且距离黄斑中心凹<1个视乳头直径。

1.1.2中医辨证标准 肾虚血瘀辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》[4]及《中医病证诊断疗效标准》[5]相关标准：主症为双眼视物模糊，头晕，腰膝酸软；次症为五心烦热，失眠健忘，四肢凉麻，大便溏结交替；舌质暗红或有瘀斑，苔薄白，脉沉细无力。具备主症+次症2 项以上，且符合舌脉表现即可诊断。

1.2纳入标准 年龄18～75岁；证型符合肾虚血瘀型；OCT检查黄斑中心厚度(CMT)>300 μm，糖化血红蛋白(HbA1c)≤8.5%；患者对本研究的概况、治疗方法和可能出现的不良反应知情理解。

1.3排除标准 其他通过改善黄斑水肿但无法提高视力的眼病(如青光眼、视神经疾病)者；其他原因(视网膜静脉阻塞、葡萄膜炎、视网膜前膜)导致的黄斑水肿者；视网膜前部组织(角膜、前房、虹膜、晶状体)疾病者；玻璃体出血、切除和其他眼内手术者；孕期和哺乳期者；试验过程中服用其他药物、未按规定用药、治疗依从性差、个人原因自行退出者。

1.4一般资料 选择2019年6月—2020年4月在石家庄市中医院内分泌科及眼科门诊和住院部确诊为肾虚血瘀型糖尿病黄斑水肿患者60例(120眼)，采用随机数字表法将纳入患者按1∶1随机分为观察组及对照组。观察组30例(60眼)，男16 例,女14 例；年龄45～65(54.3±6.6)岁；糖尿病病程6～15(10.4±3.2)年；入院时均使用二甲双胍，联合应用二肽基肽酶4抑制剂18例、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂20例。对照组30例(60眼)，男17 例,女13例;年龄42～70 (57.4±10.3)岁；糖尿病病程4～13 (9.4±3.1)年；入院时均使用二甲双胍，联合应用二肽基肽酶4抑制剂24例、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂21例。2组患者的一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审查批准。

1.5治疗方法 2组患者均按照《中国1型糖尿病诊治指南》[6]、《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]予糖尿病基础治疗：进行糖尿病健康宣教，根据血糖情况调整原降糖治疗方案，具体药物种类及方法：二甲双胍(格华止，中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370，规格:0.5 g×20片) 口服，0.5 g/次，3次/d；阿格列汀(武田药品工业株式会社，国药准字H20130548，规格:25 mg×10片) 口服，25 g/次，1次/d；达格列净(安达唐，阿斯利康制药有限公司，国药准字J20170040，规格:10 mg×14片)口服，10 mg/次，1次/d；羟苯磺酸钙片(奥地利依比威药品有限公司，批准文号：H20030200)口服，1片/次，3次/d。在此基础上，观察组给予逐瘀固本方口服，组方：丹参10 g、三七10 g、黄芪20 g、生地10 g、杜仲10 g、续断10 g、紫河车10 g、熟地10 g、青葙子10 g、密蒙花10 g，由石家庄市中医院医院制剂室将上方制成颗粒剂型，装入胶囊中，4粒/次，分早晚2次分服。对照组给予安慰剂，安慰剂制备由石家庄市中医院制剂室提供淀粉颗粒，装入与观察组外观相同的胶囊中，4粒/次，分早晚2次分服。2组均连续治疗3个月。

1.6观察指标

1.6.1中医症状积分 参照《中药新药临床研究指导原则》[4]中症状量化表对主症按照轻重给予0，2，4，6分，症状越重，评分越高。

1.6.2最佳矫正视力(BCVA)和CMT 采用ETDRS视力表进行BCVA测定，结果转换成最小分辨角对数(logMAR)。CMT采用Cirrus HD-OCT4000(德国Zeiss公司)进行光学相干断层扫描检查(OCT)测量，采用快速黄斑扫描程序512×128扫描，在以黄斑中心凹为中心的6 mm×6 mm方形区域内，由直径分别为1，3，6 mm的3个同心圆组成，CMT为中心凹500 μm半径环形区的平均值。入组患者均经过眼科专业医师检查，为减少日间变异的影响，所有观察指标均在8:00和12:00测量，且固定一名眼科医师检测。

1.6.3玻璃体液中VEGF水平 治疗前后分别抽取玻璃体液0.2 mL，然后严格按照北京索莱宝生物科技有限公司提供的试剂盒说明书操作步骤采用ELISA法检测VEGF 水平。

1.6.4生化指标 治疗前后检测空腹血糖(FPG)、HbA1c、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)水平。

2 结 果

2.12组患者治疗前后中医症状积分比较 与治疗前比较，观察组治疗后视物模糊、头晕、腰膝酸软积分均显著下降(P均<0.05)，对照组治疗后视物模糊、头晕、腰膝酸软积分无显著下降(P均>0.05)；2组治疗后比较，观察组视物模糊、头晕、腰膝酸软积分均显著低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组肾虚血瘀型糖尿病黄斑水肿患者治疗前后中医症状积分比较分)

2.22组治疗前后眼科检查指标比较 与治疗前比较，观察组治疗后logMAR BCVA显著升高、CMT显著下降(P均<0.05)，对照组治疗后logMAR BCVA、CMT均无显著变化(P均>0.05)。2组治疗后比较，观察组logMAR BCVA显著高于对照组(P<0.05)，CMT显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组肾虚血瘀型糖尿病黄斑水肿患者治疗前后眼科检查指标比较

2.32组治疗前后玻璃体液中VEGF水平比较 与治疗前比较，观察组治疗后VEGF水平显著下降(P<0.05)，对照组治疗后VEGF水平无显著下降(P>0.05)。2组治疗后比较，观察组VEGF水平显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组肾虚血瘀型糖尿病黄斑水肿患者治疗前后玻璃体液VEGF水平比较

2.42组治疗前后生化指标比较 与治疗前比较，观察组治疗后FPG、HbA1c显著下降(P均<0.05)，肝肾功能指标无显著变化(P>0.05)；对照组治疗后上述指标均无显著变化(P均>0.05)。2组治疗后比较，观察组FPG、HbA1c显著低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组肾虚血瘀型糖尿病黄斑水肿患者治疗前后生化指标比较

3 讨 论

中医古籍中没有与糖尿病黄斑水肿相对应的名称，根据起病时症状的不同，将其归属于“暴盲”“视瞻昏渺”“瞻有色”等。传统五轮学说认为瞳神属肾，日水轮，黄斑亦属肾，黄斑病变多责之肾脏虚衰。《审视瑶函》说“血养水，水养膏，膏护瞳神，气为运用，神则维持”，这个过程正是通过络脉渗灌气血的作用得以实现。即络脉渗灌濡养正常，则目中神水满盈明净，目在结构上“轻膜裹水”而明视万物。与此同时，为实现津血灌渗，络中气血运行必然缓慢。无论邪客络阻或正虚络阻，均易发生瘀滞不畅，引起络脉瘀滞、络虚不荣和络伤出血。逐瘀固本方是石家庄市名老中医梁贵廷教授治疗糖尿病黄斑水肿的经验总结，梁贵廷教授认为糖尿病黄斑水肿的病机为肾气亏虚，虚久则血脉瘀阻，特点为“虚与瘀”。据此创新性地提出糖尿病黄斑水肿的治疗方法：补肾精、逐瘀血。课题研究方剂为临床验方，肾为水火之脏，内藏肾阴肾阳，阴阳互根互用，故用杜仲、续断、紫河车、熟地、生地兼顾肾阴肾阳，符合“阴中求阳，阳中求阴”的中医理念。黄芪、丹参、三七补气活血，即“气为血之帅，气行则血行”。密蒙花的功效为凉血、润肝、明目，主要用来治疗目赤肿痛、翳障、烂眼、多泪羞明等症状，与黄芪配伍，则其明目的药性可借黄芪补气升阳之功上达双目。青箱子清肝、明目、退翳，用于目赤肿痛、眼生翳膜、视物昏花。青箱子与密蒙花均可清肝明目，与熟地、紫河车等配伍可柔肝明目，且能制衡熟地、紫河车等燥热之性，使该方阴阳协调，水火既济。

本研究结果显示，与治疗前比较，观察组治疗后视物模糊、头晕、腰膝酸软积分均显著下降，对照组治疗后视物模糊、头晕、腰膝酸软积分无显著下降；2组治疗后比较，观察组视物模糊、头晕、腰膝酸软积分显著低于对照组。提示逐瘀固本方能明显改善糖尿病黄斑水肿患者的中医症状。

糖尿病黄斑水肿是导致糖尿病患者视力损害的主要原因之一，光学相干断层扫描可见视网膜增厚，荧光素钠造影显示黄斑中心区视网膜血管渗漏。其发病机制推测是视网膜内、外屏障的破坏以及各种炎症因子的作用，其中VEGF对糖尿病黄斑水肿的发生发展起了至关重要的作用。研究发现，糖尿病黄斑水肿患者眼内VEGF水平较正常眼显著升高[8]。VEGF可诱导血管内皮细胞增殖,促进病理性新生血管形成[9]。因新生血管存在结构缺陷,导致血管内液体渗漏入玻璃体腔内,最终导致出血、纤维化及牵拉性视网膜脱离。此外，VEGF能够影响视网膜屏障内的紧密连接结构,导致紧密连接关键蛋白内吞和渗透性增加[10]。玻璃体内注射抗VEGF药物虽然作为治疗黄斑水肿的常规药物[11]，但频繁注射导致的疼痛使有些患者不能耐受[12-13]，且因为黄斑位置的特殊性，上述方法存在一定风险和争议。因此，开发新的有效治疗糖尿病黄斑水肿的药物势在必行。本研究发现，观察组logMAR BCVA显著高于对照组，CMT和VEGF水平显著低于对照组。提示逐瘀固本方可明显改善BCVA，降低CMT，推测降低眼内VEGF可能是该方改善BCVA、降低CMT的作用机制。

目前研究认为良好地控制血糖、血压和血脂可预防或延缓糖尿病黄斑水肿的进展[14]。本研究发现逐瘀固本方能降低糖尿病患者的HbA1c和FPG水平，这是防治糖尿病黄斑水肿基础环节，能从上游切断糖尿病黄斑水肿发生发展的恶性循环；且该方对肝肾功能等指标无影响，显示了良好的安全性。

综上所述，在标准治疗基础上给予逐瘀固本方能显著减低糖尿病黄斑水肿患者黄斑厚度，改善视力，降低眼内VEGF可能是该方的主要作用机制，为糖尿病黄斑水肿的无创治疗提供了新的思路。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。