肠胃舒胶囊治疗肿瘤相关腹泻与便秘疗效及调节机制研究

王 婧，田同德，郑 智，李 平，芦殿荣，王宝利，黄伟师，贾梦冉，张稚淳，丁 皓，田劭丹

(1. 北京中医药大学东直门医院，北京 100700；2. 河南省肿瘤医院，河南 郑州 450008；3. 江西省肿瘤医院，江西 南昌 330029；4. 安徽医科大学第一附属医院，安徽 合肥 230022；5. 中国中医科学院望京医院，北京 100102；6. 广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023；7. 广西中医药大学瑞康医院，广西 南宁 530011)

肠胃舒胶囊由草果、木香、蜘蛛香、紫地榆、草血竭组成，具有清热燥湿、理气止痛、止痢止血功效。相关临床研究证明，该药用于治疗幽门螺杆菌相关性胃溃疡、消化性溃疡病、消化功能不良等胃肠道疾病具有较好临床疗效[1-2]。基于上述临床研究信息，本课题组以肿瘤化疗相关腹泻与肿瘤相关便秘患者为研究对象，便秘与腹泻均以肠胃舒胶囊为治疗药物，腹泻以具有清热化湿、行气止痛功效的香连片为对照药，便秘以具有润肠通便功效的麻仁润肠软胶囊为对照药，在评价临床治疗效果的同时，检测治疗前后血清胃蛋白酶原(PG)、血管活性肠肽(VIP)、胆囊收缩素(CCK)水平，探讨肠胃舒胶囊治疗肿瘤化疗相关腹泻与肿瘤相关便秘的作用机制，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 ①恶性肿瘤诊断标准参照中华人民共和国卫生部颁布的《中华人民共和国卫生行业标准》(WS323-2010)。②腹泻脾胃肠湿热证辨证标准参考文献[3]：腹泻伴食少纳呆，脘腹胀痛、呃逆恶心，口干口苦；舌质红，舌苔黄腻或厚腻；脉濡或滑或滑数。③便秘脾胃肠湿热证辨证标准参考文献[4]：便秘伴食少纳呆，脘腹胀痛，呃逆恶心，口干口苦；舌质红，舌苔黄腻或厚腻；脉濡或滑或滑数。

1.2纳入标准 ①经组织病理学或细胞学证实为肿瘤伴有腹泻或便秘患者；②符合脾胃肠湿热证腹泻和/或脾胃肠湿热证便秘辨证标准；③年龄≥18岁门诊或住院患者，门诊患者必需能够按照临床方案要求按时来院复查；④治疗期间不使用包括汤剂在内的其他治疗脾胃肠湿热证药物；⑤患者生存期在3个月以上；⑥患者愿意接受治疗并提供血液标本，能按医嘱坚持服药，依从性好，签署知情同意书。

1.3排除标准 ①合并严重原发心、脑、肝、肾和造血系统疾病者，或有严重的肿瘤并发症与合并症者及肝肾功能异常者；②正在参加其他临床实验者；③妊娠、哺乳期妇女；④过敏体质或已知对处方中某些药物过敏者；⑤经检查证实有直肠、结肠器质性病变(如克隆氏病、结肠息肉、肠结核以及功能性腹泻等)所导致腹泻者；⑥精神病或认知障碍者；⑦不能按时用药，依从性差或不能坚持随访者。

1.4退出和剔除标准 ①误诊、误治、误纳者；②入组后未曾服药者；③无任何检测记录者。剔除病例应说明原因，其CRF表保留备查。接受治疗但不作疗效统计分析，且有至少1次安全记录者，可进行不良反应分析。

1.5病例来源 2018年7月—2019年10月在北京中医药大学东直门医院、河南省肿瘤医院、江西省肿瘤医院、广西中医药大学瑞康医院、广西中医药大学第一附属医院、安徽医科大学第一附属医院、中国中医科学院望京医院7家医院治疗的患者，竞争入组，本研究国际注册登记号为ChiCTR1800016605，实施方案经北京中医药大学东直门医院伦理委员会审核批准(DZMEC-KY-2018-10)。

1.6研究方法 为方便各临床单位选择病例入组，考虑到选择肺癌、乳腺癌、结直肠癌观察病种及其治疗特点，推荐用药如下：肺癌用VP方案(长春瑞滨+顺铂)[5]、乳腺癌用ACTP方案(环磷酰胺+表柔比星+多西他赛)[6]、结直肠癌用FOLFOX4方案(奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶)[7]。用药剂量与疗程均按照NCCN或国内相关指南(共识)执行。按照诊断标准选择病例，采用随机对照、多中心临床试验方法，临床以拆随机信封法分治疗组和对照组。①腹泻：在化疗实施过程中或化疗结束后出现腹泻症状随机入组。治疗组服用肠胃舒胶囊(云南优克制药公司，国药准字Z20026659)，4粒/次，每日3次；对照组服用香连片(由黄连、吴茱萸、木香组成，湖北香连药业有限责任公司，国药准字Z10900035)，5片/次，每日3次。疗程2周。②便秘：当有肿瘤相关便秘时即可入组，化疗相关便秘是在化疗实施过程中或化疗结束后出现便秘症状随机入组，阿片类药物相关便秘是在服用阿片类药物过程中出现便秘症状时随机入组。阿片类止痛药推荐服用盐酸吗啡片(美施康定片)或盐酸羟考酮片(奥施康定片)。治疗组服用肠胃舒胶囊，4粒/次，每日3次；对照组服用麻仁润肠软胶囊(由火麻仁、苦杏仁、大黄、木香、陈皮、白芍组成，北京同仁堂科技发展股份有限公司制药厂，国药准字Z10960074)，8粒/次，每日2次。疗程2周。

1.7检测指标与评价方法

1.7.1症状指标观测方法 ①腹泻与便秘分级量化标准：参照布里斯托(Bristol)大便分类法[8]，结合临床症状制定症状半定量化表(见表1),记录2组治疗前后腹泻与便秘症状积分。②症状疗效评价方法：根据尼莫地平法，计算2组治疗前后便秘、腹泻症状总分变化[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分×100%]。痊愈：症状与体征积分值降低≥95%；显效：症状积分值降低≥70%，或下降2个等级；有效：症状积分值降低≥30%，或下降1个等级；无效：症状积分值降低﹤30%，等级无变化。

表1 Bristol大便分类与症状制定症状半定量化表

1.7.2探索性指标检测方法 治疗前后分别采集2组患者外周静脉血，送北京海思特临床检验所分离血清，并按照PG、VIP、CCK酶联免疫检测试剂盒(购于海酶联生物科技有限公司)说明书进行各项指标水平检测。

2 结 果

2.12组患者研究完成情况及基础资料比较 ①腹泻：共入组104例(治疗组71例，对照组33例)。经反复核对，治疗组有5例未能完成治疗疗程，2例误入，1例检查资料不全，脱落率为11.3%；对照组有3例误入，脱落率为9.1%。进入统计学分析的治疗组63例，对照组30例。其中治疗组男39例，女24例；年龄36～85(61.6±12.0)岁。对照组男15例，女15 例；年龄40～88(64.2±12.5)岁。2组性别、年龄比较差异无统计学意义(P均>0.05)。②便秘：共入组73例(治疗组39例，对照组34例)。经反复核对，治疗组有6例未完成治疗疗程，脱落率为15.4%；对照组有3例未完成治疗疗程，3例因入组后拒绝服药而放弃治疗，脱落率为17.6%。进入统计学分析的治疗组33例，对照组28例。其中治疗组男22例，女11例；年龄42～86(60.1±10.8)岁。对照组男15例，女13例；年龄25～88(62.5±12.2)岁。2组性别、年龄比较差异无统计学意义(P均>0.05)。腹泻和便秘患者肿瘤病种分布、疾病分期、治疗史、肿瘤及其治疗相关便秘与肿瘤疾病关系、症状分级分布比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表2～5。

表2 2组肿瘤相关腹泻和便秘患者肿瘤病种分布、疾病分期比较 例

表3 2组肿瘤相关腹泻和便秘患者肿瘤治疗史比较 例

2.22组患者症状评分比较 治疗后2组腹泻和便秘症状积分均明显降低(P均<0.05)，且治疗组腹泻积分明显低于对照组(P<0.05)；治疗后2组便秘症状积分比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表4 2组肿瘤相关便秘与肿瘤疾病关系比较 例

表5 2组肿瘤相关腹泻和便秘患者症状分级情况比较 例

表6 2组肿瘤相关腹泻和便秘患者治疗前后症状积分比较[M(P25，P75)，分]

2.32组患者症状疗效比较 ①腹泻：治疗组总有效率为90.5%(57/63)，对照组总有效率为76.7%(23/30)，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。②便秘：治疗组总有效率为87.9%(29/33)，对照组总有效率为67.8%(19/28)，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表7。

表7 2组肿瘤相关腹泻和便秘患者治疗2周后症状疗效比较 例

2.42组探索性指标水平比较 ①便秘：2组治疗后血清PG、VIP水平及治疗组血清CCK水平有升高趋势，但与治疗前比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，对照组治疗后血清CCK水平明显高于治疗前(P<0.05)。②腹泻：对照组治疗后血清PG水平明显高于治疗前(P<0.05)，2组治疗后血清VIP、CCK水平及治疗组血清PG水平与治疗前比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表8。

表8 2组肿瘤相关腹泻和便秘患者治疗前后探索性指标水平比较[M(P25，P75)]

3 讨 论

肠胃舒胶囊具有燥湿健脾、行气消胀之功，主要用于由脾胃湿阻、运化失常、传导失司导致的脘腹胀痛、食积不化、腹泻痢疾等的治疗。《景岳全书·泄泻》 云：“泄泻之本，无不由于脾胃……脾胃受伤，则水反为湿，谷反为滞，精华之气不能输化，乃致合污下降而泻痢作矣。”《温病条辨·下焦》中记载“湿温久羁，三焦弥漫，神昏窍阻，少腹硬满，大便不下”，“湿凝气阻三焦具闭，二便不通”。本课题组基于中医理论，从肿瘤发病、治疗过程中临床特点分析，多数肿瘤化疗相关腹泻与肿瘤相关便秘患者涉及脾胃肠同病。脾主升清，胃主降浊，小肠受盛化物，大肠传导糟粕，故脾胃湿阻，气化不利，传导失司，湿浊下移，蕴结肠道，腹气不通是最重要的病机[9]。脾胃肠同病治疗原则为健脾祛湿，理气疏导。健脾可截湿邪之源，理气可疏导气机，缓急止痛。《石室秘录》云：“同经者，同是一方，而同治数病也。”因此基于“异病(症)同治、异症同机(病机)”中医理论，本研究以肿瘤相关腹泻(化疗相关)[10]、肿瘤及其治疗相关便秘[11-13](肿瘤、化疗、阿片类药物导致)脾胃湿阻证患者为研究对象，以肠胃舒胶囊为治疗药物，观察对肿瘤相关腹泻、便秘的双向调节效果。结果显示治疗前2组患者性别、年龄、疾病分布、症状分布与积分等基线资料基本一致，治疗后2组患者便秘、腹泻症状积分均明显下降，且治疗组腹泻症状积分明显低于对照组，表明肠胃舒胶囊在降低腹泻症状积分上具有优势；2组腹泻和便秘治疗总有效率比较差异无统计学意义，表明肠胃舒胶囊治疗肿瘤相关性便秘、腹泻症状疗效与香连片和麻仁润肠软胶囊疗效相当。

化疗相关性腹泻是一种严重甚至是致死性的癌症治疗并发症，其发病机制目前尚不清楚，可能与化疗药物肠毒性引起消化道特别是小肠黏膜上皮细胞坏死、凋亡，导致小肠吸收水、电解质障碍以及肠液过度分泌有关。导致肿瘤相关便秘因素很多，主要有肿瘤因素、代谢因素、治疗因素、精神因素、环境因素等，其中肿瘤患者活动量减少，肠蠕动功能减弱、化疗(肠神经损害)与阿片类药物(抑制肠蠕动)导致便秘最为常见。肿瘤相关腹泻、便秘作为肿瘤及其治疗相关严重并发症，可能存在着一种共同的发生机制。因此，探索性地选择PG、VIP、CCK作为观察指标，试图探讨“异症同病机”以及肠胃舒胶囊的治疗机制。

PG由胃黏膜泌酸腺细胞合成，在胃腔内经盐酸或已有活性的胃蛋白酶作用下变成胃蛋白酶，再将蛋白质分解成膘、胨及少量多肽。根据PG生化性质和免疫原性将其分成2个亚群，即PGⅠ(由胃底腺的主细胞和黏液颈细胞分泌)与PGⅡ(由胃底腺、贲门腺、胃窦的幽门腺以及十二指肠的主细胞和黏液颈细胞分泌)。胃蛋白酶是胃部的重要消化酶，可直接反映胃黏膜功能状态。临床80%以上的胃癌前期伴有明显萎缩性胃炎，而萎缩性胃炎可导致胃黏膜主细胞减少或丢失，从而影响PG分泌功能。另外致癌因子可使胚细胞中PG基因受损突变，从而失去分泌PG的能力[14]。本研究中，治疗后2组便秘患者血清PG水平有升高趋势，对照组腹泻患者血清PG水平明显升高。说明化疗药物既可导致腹泻，也可导致胃肠道黏膜功能障碍而影响PG分泌；肠胃舒胶囊可能有改善腹泻患者PG分泌功能作用，香连片能促进腹泻患者分泌PG。

VIP是一种神经递质，存在于中枢神经和肠神经系统。食管下括约肌的舒张是由迷走神经纤维末梢释放的VIP介导的，VIP又通过促进靶细胞合成NO而使平滑肌舒张。VIP对肠液分泌有很强促进作用，而对胃液分泌则有抑制作用，并能够抑制消化道平滑肌收缩[15]。在病理状态下，VIP能促进肠蠕动及肠道水分与盐丢失，如果分泌减少就会形成便秘，反之则会引起腹泻。本研究显示便秘患者经药物治疗后VIP有升高趋势，可能是便秘改善的潜在位点之一。

分泌CCK的细胞大量存在于哺乳动物十二指肠和空肠黏膜，在中枢神经系统细胞也有分泌。CCK具有多种生物效应，主要是刺激胰酶分泌与合成，增强胰碳酸氢盐分泌，刺激胆囊收缩与松弛奥狄括约肌，还可刺激肝胆汁分泌，调节小肠、结肠运动。胃泌素瘤患者血清CCK水平明显升高，肠病变患者CCK水平下降，腹泻患者由于大量的CCK分泌而引起结肠功能紊乱，慢性腹泻患者血清CCK水平可明显升高，便秘患者血清CCK水平可能降低[16]。本研究结果显示，对照组便秘患者治疗后血清CCK水平明显升高；腹泻患者治疗组有下降趋势，对照组有升高趋势。

综上所述，肠胃舒胶囊在降低肿瘤相关腹泻症状积分方面具有明显优势；肠胃舒胶囊、麻仁润肠软胶囊有升高肿瘤相关便秘患者血清PG、VIP水平的趋势；香连片能明显升高肿瘤相关腹泻患者血清PG水平，有升高血清CCK水平的趋势；肠胃舒胶囊、香连片对肿瘤相关腹泻患者血清VIP水平无明显影响。本研究由于采用竞争入组方法进行，虽然治疗前2组便秘与腹泻患者人口学与病情基线资料基本均衡，但治疗前各项探索性指标检测值均衡性较差，同时本研究观察病例数相对较少，还不能对探索性检测指标进行分层统计，因此对分析探索性检测指标的临床意义带来了一定的难度，期望通过后续研究予以弥补。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。