肾细胞癌临床治疗的新进展

赵广宁，李黎明

(天津医科大学总医院泌尿外科，天津 300052)

肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是一种常见的泌尿系统致死性疾病。全世界每年约有40.3万RCC新发病例和17.5万死亡病例[1]。约65%的RCC患者表现为局限性肿瘤，通过肾部分或根治性肾切除术可获得临床治愈[2]。其余患者表现为转移性RCC，通过手术切除无法治愈，常需要配合全身系统的治疗[3]。RCC的危险因素包括各种遗传性因素和非遗传性因素。其中目前研究最多的是von Hippel-Lindau(VHL)基因。在RCC中，VHL基因往往沉默或丢失，导致缺氧诱导因子-1α靶基因的无限活化，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等基因上调，从而驱动高血管化病理改变。蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)途径的激活是RCC的关键驱动因素，许多调节血管生成、代谢和细胞生长的mTOR下游效应分子在RCC中表达和活性失衡[4]。近年来，许多一线和二线治疗均集中于以上分子靶点。对于晚期RCC的患者，全身治疗(干扰素和白细胞介素-2)可能是唯一的选择。全身治疗在少数患者(7%～8%)中反应良好，但存在严重的不良反应，且患者的中位生存期仅为12个月[5]。目前潜在的新疗法主要包括小分子药物、生物制剂、免疫疗法、肽类药物和非生物制剂。现就RCC临床治疗的新进展进行综述。

1 小分子药物

1.1细胞核信号转导分子 细胞周期蛋白依赖性激酶是细胞周期的重要调节因子。视网膜母细胞瘤蛋白在95%的RCC中表达，可能是阻止肿瘤增殖的有效靶点。玻玛西林是一种有效的周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂，能够抑制视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化[6]。玻玛西林在异种移植的RCC小鼠模型和RCC体外细胞模型中均显示出有效性[7-8]。

组蛋白去乙酰化酶在RCC组织中高表达[6]。抑制组蛋白去乙酰化酶活性可导致细胞凋亡和增殖减少，表明组蛋白去乙酰化酶可能是一个潜在的RCC治疗靶点。在一项多中心的临床试验中，共纳入36例RCC患者，贝伐单抗与伏立诺他联合应用对6例患者显示出完全或部分反应的临床疗效[9]。目前正在评估伏立诺他与派姆单抗联合治疗晚期RCC的临床疗效。艾贝司他通过抑制组蛋白去乙酰化酶发挥类似作用，已被证明可对患者产生持久疗效[10]。目前艾贝司他用于RCC的Ⅲ期临床试验(NCT 03592472)仍在进行中[11]。PCT053PTSA是VEGF受体2、肝细胞生长因子受体、受体酪氨酸激酶和原癌基因酪氨酸蛋白激酶的小分子抑制剂。这些信号分子在肿瘤的发病机制和血管生成中起重要作用。CT053PTSA能有效抑制血管生成，在多种肿瘤异种移植模型中显示出良好的抗肿瘤活性[12]。目前CT053PTSA在我国正在进行Ⅰ期临床试验。

1.2代谢活性物质 谷氨酰胺酶是一种调节细胞谷氨酰胺代谢的代谢酶。在RCC中，谷氨酰胺的利用增加，肿瘤细胞对谷氨酰胺表现出依赖性，谷氨酰胺酶抑制剂已被证明能够抑制细胞增殖和存活[13-14]。CB-839是一种谷氨酰胺酶抑制剂，与卡博替尼联合应用取得了良好的疗效[15]。目前有5项临床试验(NCT 03163667、NCT 03428217、NCT 02771626、NCT 03875313和NCT 02071862)正在进行中，评估CB-839与多种酪氨酸激酶抑制剂或免疫治疗制剂联合应用的疗效[13-14,16]。

吲哚胺2,3-双加氧酶1是一种催化色氨酸转化为酪氨酸的胞内酶，与肿瘤的免疫抑制有关[17]。艾卡哚司他是吲哚胺2,3-双加氧酶1的抑制剂，通过抑制吲哚胺2,3-双加氧酶1对色氨酸的降解激活效应T细胞[18]。目前有3项临床试验(NCT 03260894、NCT 02178722，NCT 03277352)正在进行中，评估该药物对RCC和其他多种恶性肿瘤的疗效[19-20]。鉴于吲哚胺2,3-双加氧酶1在肿瘤环境中免疫应答的调节作用，未来可以看到更多与肿瘤免疫环境有关的免疫治疗策略。

1.3小分子免疫活性物质

1.3.1小分子免疫抑制剂 小分子药物靶向治疗是晚期RCC和复发性RCC的主要治疗方法。1988年伊马替尼的出现开启了肿瘤靶向治疗的新时代。一项研究显示，伊马替尼使慢性粒细胞白血病达到了95%的完全缓解率[21]。自2005年以来，治疗RCC和转移性RCC的大部分标准疗法涵盖了在疾病中起作用的各种受体和小分子抑制剂，大多数集中在VEGF受体和mTOR途径方面[22-24]。针对其他靶向途径的一系列小分子抑制剂的应用仍是一个全新的研究领域。

1.3.2干扰素基因活化途径激动剂 干扰素基因活化路径是天然免疫系统的一部分，诱导产生Ⅰ型干扰素，激活抗原递呈细胞交叉递呈肿瘤抗原诱导CD4+、CD8+T细胞浸润和激活杀灭肿瘤细胞[25]。MK-1454是一种干扰素基因活化途径激动剂，正在进行Ⅰ期临床试验(NCT 03010176)[26]。同样，视黄酸诱导基因1激动剂MK-46212能够结合视黄酸诱导基因1，刺激干扰素反应，激活CD8+T细胞和自然杀伤细胞，破坏肿瘤细胞[25]。目前有一项临床试验(NCT 03739138)正在进行，评估该药物对实体瘤治疗的效果[25]。

1.3.3小分子蛋白激酶抑制剂 依鲁替尼是一种小分子Bruton酪氨酸激酶抑制剂，对白细胞介素-2诱导的T细胞激酶也有活化作用，由此调节B细胞和T细胞的激活[27]。研究发现依鲁替尼与纳武单抗联合应用对肝细胞癌和淋巴瘤的患者显示出抗肿瘤作用[28-29]。目前有两项临床试验(NCT 02599324和NCT 0289078)正在进行，评估依鲁替尼在RCC中的应用。

2 生物制剂

尽管小分子抑制剂的靶向治疗取得了成功，但在用靶向抑制剂治疗RCC方面仍存在一些挑战，如患者对靶向治疗产生耐药性，许多获得性耐药机制涉及激活治疗靶向激酶的替代途径和基因突变。此外，靶向血管生成可能会促进肿瘤侵袭性的增加，因为细胞可能经历上皮间充质转化，以逃离血管生成减少导致的肿瘤缺氧环境[30]。与靶向相关蛋白相比，靶向DNA和RNA可能会提供一种替代途径。研究发现各种微RNA、长链非编码RNA、各种其他非编码RNA和DNA在RCC中合成失调[30]。例如，与长链非编码RNA转移相关的肺腺癌转录因子1和RCC细胞的增殖2、迁移有关，用短发夹RNA干扰该长链非编码RNA能够降低肺腺癌转录因子1的表达[31]。近年的癌症研究对这些微RNA和长链非编码RNA在癌细胞中的表达和作用进行了更全面的探索：反义寡核苷酸是指与靶向RNA结合的修饰DNA核酶，是切割RNA的酶；小干扰RNA是可以靶向互补RNA的小分子RNA[32]。此外，核苷酸疗法也可能通过形状特异性识别靶向蛋白质，许多RNA在调节肿瘤细胞增殖、侵袭和进展方面发挥着重要作用。然而这些疗法目前很少被用于RCC的治疗。

AS1411是一种靶向核蛋白的核酸配体，该核蛋白在RCC中过表达。这种配体与细胞表面核蛋白的结合导致该复合物的内化，并抑制癌细胞中的DNA合成。在一项临床研究中(NCT00740441)，35例RCC患者接受了AS1411治疗，其中1例患者在使用该药物治疗后肿瘤体积减小了84%，表明该患者对AS1411产生了良好的反应[33]。目前尚需要进一步的研究来确定哪些患者能够从该疗法中受益。目前在多种癌症中发现磷脂酰肌-3-激酶/Akt通路活化。RX-0201是一种针对Akt-1信使RNA的Akt-1反义寡核苷酸，能够阻止信使RNA转录物的翻译。RX-0201与mTOR抑制剂依维莫司(NCT02089334)联合应用治疗RCC患者的临床疗效评估目前正在进行。由于众多的RNA在RCC中发挥作用，其中一些RNA在调节肿瘤细胞增殖、侵袭和进展方面发挥一定的作用，未来可能会有更多基于这些信号分子的治疗药物应用于RCC患者的临床治疗。

3 免疫疗法

3.1免疫毒素 另一种临床可行的治疗方法是使用与抗体或配体相结合的毒性药物来靶向治疗肿瘤细胞[34-35]。其中一个典型是AGS-16C3F，包含一种靶向结合外源性核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶-3的抗原结合结构域，该抗原在RCC中过表达[36]。AGS-16C3F与微管蛋白聚合抑制剂结合后，被肿瘤细胞内化产生细胞毒性作用[37]。在该药物的Ⅰ期临床试验中，部分RCC患者分别在37周和100周后表现出部分反应或病情稳定，表明该疗法可能对部分患者有效[38]。

溶瘤病毒靶向治疗也是未来的研究方向。Pexa-Vec(Pexastimogene devacriepvec)是一种改良的痘苗病毒，表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和β-半乳糖苷酶基因，从而促进对肿瘤的免疫应答[39-41]。在Ⅱ期试验中，Pexa-Vec在76%的受试者中显示出癌症病情控制，其中1名受试者表现出完全应答[42]。目前，有两项实体瘤和RCC的试验(NCT 03294083和NCT 02977156)正在评估该病毒与其他疗法联合应用的临床疗效。

3.2免疫调节剂

3.2.1细胞毒性T细胞抑制分子 免疫调节剂也是一类有临床应用前景的靶向药物。近年来，许多针对细胞毒性T细胞抑制分子如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4、程序性细胞死亡受体1(programmed cell death receptor 1,PD-1)和程序性细胞死亡配体1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)的药物引起了人们对效应T细胞的广泛关注。随着对这些分子研究的逐渐深入，已有许多治疗RCC的药物在临床得到应用，如派姆单抗、纳武单抗、阿特珠单抗和阿维鲁单抗等。

3.2.2T细胞激活的V结构域免疫球蛋白抑制因子 T细胞激活的V结构域免疫球蛋白抑制因子是抗原呈递细胞的刺激因子和T细胞活性的负性调节因子。阻断该信号分子已被证明可提高肿瘤中的T细胞活性，并可以与PD-1/PD-L1疗法相结合提高疗效[43]。淋巴细胞激活基因3是一种抑制性信号分子，与主要组织相容性复合物Ⅱ结合后，在T细胞和自然杀伤细胞中表达，保护正常细胞和组织免受免疫细胞的损伤[44]。目前，有3项临床试验(NCT 03538028、NCT 03849469和NCT 02460224)正在进行，以评估淋巴细胞激活基因3靶向性在RCC中的应用[43]。CD40是一种在抗原递呈细胞和B细胞表面表达的细胞表面蛋白，其与T细胞上的配体CD154结合导致B细胞和T细胞的共同活化[45]。目前有两项临床试验(NCT 03503330、NCT 03538028)正在研究CD40用于RCC的临床疗效。糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体家族相关蛋白是一种在T细胞和自然杀伤细胞上发现的细胞表面蛋白，在T细胞激活后表达显著增加。这些蛋白的激动剂被认为是一种有潜力的靶向治疗策略[43]。在美国有3项正在进行的临床试验(NCT 02697591、NCT 03277352和NCT 03126110)研究糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体家族相关蛋白激动剂在RCC中的应用效果。

3.2.3RCC癌症疫苗 癌症疫苗能够通过启动免疫系统来增强对肿瘤的有效免疫反应，以达到肿瘤治疗的目的。缺氧诱导因子-1α 278-287肽是一种缺氧诱导因子-1α衍生物，在RCC患者外周血单核细胞中可活化肿瘤反应性T细胞，提高其抗RCC肿瘤细胞的作用[46]。这种RCC选择性高表达蛋白的靶向治疗策略有望成为RCC治疗的新方向。

Dana Farber研究所从RCC患者中收集基因测序数据并加以验证，然后放入预测模型中，以确定哪些靶点能够与人类白细胞抗原结合合成肽类物质，并与羧甲基纤维素、聚肌苷酸和聚赖氨酸双链RNA(免疫佐剂)混合，其中67%的患者在接种该疫苗25个月内未复发，33%的患者有复发倾向并随后接受抗PD-1治疗，同样取得了良好效果[47]。该研究通过收集患者的测序数据，生成个性化疫苗，为患者提供个体化治疗方案。基于目前这些有潜力的研究，该方案目前正在进行第一阶段临床试验(NCT 02950766)。

3.2.4工程T细胞治疗 另一种方法是工程T细胞的应用。对T细胞进行编辑，导入T细胞活化所需的信号结构域相连接的抗原识别结构域，然后将这些细胞植入患者体内以靶向结合肿瘤抗原[48]。目前在RCC(NCT 02830724)中正对此进行探索[49]，患者来源的T细胞疗法也正在进行临床疗效评估。目前有一项正在进行的临床试验(NCT 03399448)探索如何利用基因编辑的T细胞，结合一种存在于许多癌细胞上的肿瘤抗原来去除内源性T细胞受体和PD-1。

4 肽类药物

多肽分子量介于小分子药物和大分子抗体之间，具有良好的靶向选择性和有效性。尽管肽类药物存在不足(如化学和物理不稳定性以及潜在的免疫原性)，但目前已经进行了许多研究来消除这些缺点。通过调节氨基酸和多肽的大小可以降低肽类药物的免疫原性并提高药物的稳定性[50]。

AMG-386是一种多肽药物，能够抑制血管生成素1和血管生成素2与受体的结合，在实体肿瘤中显示了抗肿瘤血管生成的作用[51]。一项试验观察到受试者的部分反应性超过16周，在该试验中肽类药物显示出了低毒性和耐受性好的临床优势[52]。目前，有两项临床试验(NCT 01664182和NCT 03239145)正在进行，它们分别将该药物作为单一疗法或与小分子抑制剂、抗PD-1免疫疗法相结合的联合疗法进行研究。HBS1是一种缺氧诱导因子-1α蛋白C端激活区的一种蛋白质类似物，能够激活缺氧诱导因子-1α靶基因[53]。这种靶向性在小鼠异种移植模型中显示出抗肿瘤活性，在1～100 mmol/L的剂量内毒性最小。

5 非生物制剂

RCC通常被认为是一种放疗抵抗性肿瘤，放疗仅用于远处转移(如脑和骨转移)的患者。然而，放疗仍是一项有临床应用价值的技术[54]。尤其是立体定向技术在全身放疗中的应用，为患者提供了一种对周围组织损伤最小的情况下消融原发肿瘤和转移瘤的方法。这种方法还显示出低毒性和局部肿瘤控制良好的优势，可能是一种有希望的靶向治疗策略[55]。

立体定向全身放疗作为一种单独疗法或一种辅助治疗手段，目前美国正在开展多项临床试验研究(NCT 03065179、 NCT 02542202、NCT 01896271等)[55]。其中射波刀(一种由Accuray公司研发的机器人辐射系统)正在进行临床试验，以评估对多种恶性肿瘤的疗效。该系统通过使用带有互补图像制导系统的机器人制导系统，能够精确地传送目标辐射剂量，并显示出对肿瘤的局部控制能力和低毒性的优势，因而未来对于无法行手术切除或全身治疗的患者可能是一种可行的治疗选择。

手术切除肾肿瘤是RCC标准的手术方式。近年来微创手术和保留肾单位手术使术后患者的无瘤生存率高达97.5%[56]。与根治性肾切除术相比，这类手术在保留患者肾功能的同时，也能达到近似的肿瘤控制效果。其他手术方法(如减瘤性肾切除术、转移瘤切除术)同样显示出良好的效果，且此类治疗方案可与靶向治疗的疗效互补。此外，术前肿瘤减灭使以往无法行肿瘤切除的患者得到行保留肾单位手术的机会[57]。目前，免疫疗法在RCC术前的应用是未来的研究方向和前沿问题，正在进行多项临床试验，然而该疗法能否改善RCC的手术效果仍有待进一步观察。

6 小 结

近年来，RCC的临床研究取得了突破性进展。除外科切除和全身治疗外，目前有一系列的靶向治疗和先进技术正在应用于临床RCC患者的治疗，这些临床新疗法显著改善了RCC患者的预后。目前，RCC的临床治疗新策略主要包括小分子抑制剂、RNA靶向策略、免疫调节药物以及基于免疫系统的启动/编辑的靶向治疗药物等，其中一些治疗策略取得了良好的临床疗效，其他有些药物尚处在临床试验阶段，同样显示出一定的肿瘤控制效果。除上述治疗策略外，将新的治疗方法与其他新的治疗方法或现有治疗方法相结合的联合治疗策略也可能为RCC的治疗提供新思路。