2型糖尿病肺功能损害的相关机制及治疗进展

傅方洁，金丽媛，董颖，程思珺，刘俊秀，陈愉

(中国医科大学附属盛京医院呼吸与危重医学科，沈阳 110004)

随着我国居民饮食及生活方式的改变，成人2型糖尿病的发病率呈上升趋势。据国际糖尿病联盟统计，2017年全球成年糖尿病患者已达4.25亿人次[1]。有研究显示，2019年我国糖尿病患者已达1.14亿人，其中2型糖尿病约占95%[2]。除高血糖外，2型糖尿病患者还存在多种远期微血管并发症。而肺部作为人体气体交换的器官，依赖多重细胞与基质构成的气血屏障完成通气和换气功能，具有丰富的毛细血管微循环；同时，肺间质存在大量纤维蛋白、弹性蛋白，这些组织结构均会受到高血糖状态的影响。近年许多研究均显示，2型糖尿病患者存在肺通气和换气功能降低。例如，Sonoda等[3]的一项前瞻性研究发现，与健康人群相比，2型糖尿病患者限制性通气功能障碍的发病率上升约1.6倍。国内外对于2型糖尿病患者弥散功能的研究结论高度一致，即与健康对照组相比2型糖尿病患者一氧化碳弥散量显著降低，存在肺弥散功能障碍[4-5]。虽然这些肺功能指标的降低程度不同，但均与空腹血糖、糖化血红蛋白等指标密切相关，提示此类患者肺功能的改变与2型糖尿病控制水平有关[6]。但肺功能改变的具体机制目前尚不明确。此外，越来越多的临床医师不再仅关注血糖水平，开始注意2型糖尿病并发症的防治。现就2型糖尿病肺功能损害的相关机制及治疗进展予以综述。

1 2型糖尿病肺功能损害的机制

1.1慢性低度炎症反应 长期高血糖可导致多种炎症指标升高，包括C反应蛋白(C reactive protein，CRP)、白细胞介素和肿瘤坏死因子等，并引起全身和局部结缔组织慢性低度炎症反应。这种持续存在的炎症反应可以对组织细胞及血管内皮细胞造成破坏，进一步损害大血管及微血管结构，导致局部循环灌注状态改变，最终产生多种糖尿病并发症的相关症状。有研究显示，CRP、白细胞介素和肿瘤坏死因子等炎症指标的升高也与肺功能损害的风险密切相关[7]。在一项纳入100例2型糖尿病患者的研究中，Vanidassane等[8]发现，CRP、铁蛋白与患者的第一秒用力呼气量和用力肺活量均呈显著负相关。一项针对老年患者的研究发现，升高的CRP水平与第一秒用力呼气量/用力肺活量降低有关[9]。而CRP可以反映胰岛素抵抗时的胰岛素分泌水平，因此，伴有CRP升高的肺功能损害可能与机体的胰岛素抵抗有关[10]。提示，长期持续的高血糖状态可造成机体炎症调节机制异常，多种炎症因子异常激活，导致肺组织和微血管细胞损伤，从而影响肺通气功能。除CRP、铁蛋白外，肿瘤坏死因子也可通过激活c-Jun氨基端激酶和核因子κB信号通路，增强胰岛素受体的磷酸化，加重胰岛素抵抗；白细胞介素-6则通过激活Janus激酶/信号转导及转录激活因子通路降低葡萄糖转运体的表达，抑制细胞对葡萄糖的吸收转化[11]。血糖水平的升高和炎症因子的产生相互促进，形成持续的慢性低度炎症状态，对肺组织细胞和微血管内皮细胞结构造成持续损害。有学者发现，慢性炎症反应可通过促进晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs)在血管壁累积、加重氧化应激反应、刺激局部细胞增殖等途径引发肺内微血管损伤[12]。这些结果表明，定期监测血液中的炎症指标有利于判断长期高血糖患者的慢性炎症反应程度，同时结合患者的临床表现(如气短、活动耐量降低)可以早期发现患者肺功能受损情况并早期干预，避免肺通气功能的进一步损害，提高患者的生活质量。

1.2氧化应激 机体氧化与抗氧化系统失衡可导致氧化应激反应异常，表现为氧自由基产生增多或清除减少。Oztay等[13]发现，与健康对照组相比，糖尿病模型大鼠肺组织中的诱导型一氧化氮合酶水平显著升高，导致一氧化氮过度生成，并与氧分子发生反应产生大量自由基，造成组织结构与功能损害。糖尿病患者肺功能损伤的一个重要表现是弥散功能降低，这与肺间质和肺泡毛细血管的形态学改变密不可分。长期血糖升高可导致抗氧化酶的活性和氧自由基的清除能力均降低，导致肺泡毛细血管壁受到氧化应激反应的影响而增生变厚，进而导致弥散功能降低；同时，持续的高血糖状态还可使葡萄糖自氧化增加而产生大量的氧自由基，而这些异常增多的氧自由基可破坏肺间质纤维蛋白结构，导致间质纤维化的产生，表现为限制性通气功能障碍[14]。糖尿病引起的氧自由基负荷增高除造成血管壁和肺间质弹性蛋白损伤外，还可造成呼吸肌收缩功能损伤，进一步影响肺通气过程[15]。氧自由基在损伤肺组织细胞的同时，还可破坏气道上皮细胞，造成局部免疫环境紊乱，使机体对病原更为易感，破坏气道结构[16]。由此可见，氧自由基负荷通过对细胞膜脂质、弹性蛋白等的过氧化反应，造成多种组织细胞损害，进而影响肺通气和弥散功能。在糖尿病患者的辅助治疗中加用抗氧化药物可能延缓过氧化反应进程，从而减缓肺功能降低。

1.3AGEs 高血糖水平导致的非酶促反应蛋白糖基化是机体糖毒性的一个重要表现。AGEs是机体中的蛋白质、脂质等通过一系列不可逆的糖基化反应产生的终末物质。AGEs受体是主要组织相容性复合体Ⅲ超家族中的一员，分布于人体多种组织细胞中，其中包括肺组织和气道上皮细胞[17]。细胞膜上的AGEs受体可激活多种信号通路，引起下游瀑布式级联反应，产生大量炎症因子[18]。因此，这一过程可加重炎症反应，损伤肺组织和气道上皮，影响肺通气功能。此外，Kumar等[19]研究发现，分布于细胞核膜上的AGEs受体还可能影响细胞对受损DNA的修复过程，进而导致组织损伤修复平衡失调，形成纤维化，最终造成器官功能不全。Kopf等[20]在糖尿病患者中发现了持续的存在DNA损伤信号，但具体机制目前尚不明确。除与受体相关的肺组织损伤外，糖尿病患者体内持续的AGEs积累可在结缔组织中沉积，造成肺间质结缔组织内的胶原蛋白、弹力蛋白等组分变性，从而导致肺顺应性降低[21]。同时，当AGEs沉积于血管壁和上皮组织时，还可引起肺泡间隔内血管基底膜以及血管内皮的增厚、僵硬和损伤[22]。因此，AGEs可通过加重系统的慢性低度炎症反应以及直接破坏结缔组织的方式对肺功能造成影响。这也说明，除控制血糖水平外，对于初诊的长期未规律控制血糖的患者，早期解除糖毒性的治疗可以减轻AGEs导致的慢性低度炎症反应和结缔组织破坏对肺功能的不良影响。

1.4呼吸肌和神经损伤 呼吸肌群包括肋间内肌、肋间外肌以及膈肌，是呼吸活动的重要组成部分，尤其体现在用力肺活量和呼气峰值流速的测定中。有研究显示，血糖水平升高可通过影响神经功能的方式导致呼吸肌(尤其是膈肌)收缩乏力，继而导致限制性通气功能障碍[23]。Van Eetvelde等[24]对临床诊断为存在神经病变的糖尿病患者进行呼吸肌群功能测定，结果发现，与健康对照组相比，存在神经病变的糖尿病患者最大吸气压力、最大呼气压力和呼气峰值流速等均降低，提示除四肢神经肌肉功能检查外，呼吸肌群功能测定也可一定程度上反映糖尿病神经病变的存在。同时，高血糖对肌肉组织的收缩力也有负性影响，有调查显示，男性糖尿病患者的下肢肌肉量和收缩力均显著降低[25]。此外，高血糖导致的肌肉组织和肋骨间脂质沉积可以引起胸壁活动度下降[26]。因此，高血糖可以影响呼吸肌群及其支配的神经的功能，在一定程度导致肺通气功能降低，进而导致患者呼吸储备能力降低，影响运动耐受性和生活质量。

1.5气道免疫环境影响 长期高血糖引起的机体代谢综合征、胰岛素抵抗等可激活多种信号转导通路，引发下游免疫反应，导致外周血中性粒细胞异常激活，同时中性粒细胞清除降低，从而造成机体免疫失衡[27-28]。在血糖水平控制不佳的糖尿病患者中，除机体系统免疫功能降低外，还存在气道内免疫清除功能受损，且气道分泌物中的葡萄糖水平也会升高[29-30]。以上因素共同作用，导致这类患者更易发生各类呼吸道感染，而反复呼吸道感染也会导致局部气道多次经历炎症-损伤-修复的过程。这些过程的重复最终导致气道结构的改变，影响肺通气功能。

2 型糖尿病肺功能损害的治疗

2.1健康教育 对患者进行健康宣教包括两方面：①建议患者改善生活方式，戒烟、戒酒，规律饮食，控制饮食中含糖食物的摄入，适当运动；生活中注意减少对呼吸道的刺激(如油烟、冷空气)，尽量避免呼吸道感染；同时遵医嘱进行控制血糖治疗，积极监测血糖水平并记录，定期到医院复诊调整治疗方案。②有规律地进行肺功能的相关检查，包括CRP、细胞因子等炎症相关指标及肺通气功能和弥散功能等。这些检查有利于早期评估机体炎症反应程度以及肺功能有无受损。临床医师可通过调整降糖方案以及加用抗氧化药物等方式早期干预，以减轻高血糖对肺组织的损伤，从而改善患者的远期预后。

2.2降糖药物的选择

2.2.1二甲双胍 二甲双胍是临床最常用的口服降糖药物之一，被广泛应用于2型糖尿病及存在各类糖尿病并发症的患者。Li等[31]研究发现，二甲双胍不仅可有效降低血糖水平，还可通过腺苷一磷酸依赖的蛋白激酶通路减少下游炎症因子释放，从而减轻机体炎症反应；同时，二甲双胍还可抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的活性，减少组织内的活性氧类[32]。另外，二甲双胍还可抑制由血小板衍生生长因子导致的气道平滑肌细胞增生，从而减少气道结构改变[33]。Mendy等[34]研究显示，二甲双胍还与糖尿病合并下呼吸道疾病患者的病死率降低显著相关。Tai等[35]发现，对于肥胖型的2型糖尿病患者，在二甲双胍单独治疗基础上加用阿格列汀可以通过减少氧化应激产物，进一步改善患者的肺通气功能。因此，二甲双胍可以通过降低慢性炎症反应程度、减少活性氧类的产生，减轻氧化应激反应，还可以在一定程度上保护气道结构，是一类具有多重效应的降糖药物，适用于合并肺功能损伤的2型糖尿病患者。

2.2.2胰高血糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide-1 receptors，GLP-1R)激动剂 GLP-1R在人肺组织和大气道中均有表达，包括上皮组织、腺体、平滑肌细胞等，但在小气道和细支气管上皮细胞中尚未见GLP-1R表达[36]。GLP-1R激动剂对肺和大气道组织细胞的受体激活效应包括降低炎症因子表达和促进气道平滑肌舒张。有实验室研究结果显示，虽然GLP-1R激动剂与二甲双胍作用于细胞表面的不同受体，但最终可激活共同的细胞内信号转导通路，导致炎症因子产生减少、使气道平滑肌舒张[37]。由此推测，GLP-1R激动剂与二甲双胍在改善糖尿病患者肺通气功能方面具有良好的协同作用。Rogliani等[38]根据治疗方案不同将2型糖尿病患者分为二甲双胍单独治疗组、二甲双胍联合GLP-1R激动剂治疗组和二甲双胍联合胰岛素治疗组，并在随后的2年中对入组患者的肺功能进行定期随访观察和记录，结果发现，二甲双胍联合GLP-1R激动剂治疗组患者的第一秒用力呼气量、用力肺活量及最大呼气流速均较其他两组患者显著改善。

以上研究结果提示，为减少远期微血管并发症的产生，对于口服药物治疗的2型糖尿病患者应首选二甲双胍类药物，同时可联合阿格列汀等其他口服降糖药进一步控制血糖水平。而单纯口服药物控制不佳时，可联合应用GLP-1R激动剂等降糖方案，利用协同作用降低长期高血糖产生的不良影响，进一步减少远期并发症发生。

2.3早期解除糖毒性及抗氧化治疗 葡萄糖毒性是指长期高血糖导致机体对胰岛素需求增加，进而导致胰岛β细胞持续激活，最终造成胰岛素储备耗竭而高血糖更加难以控制。这种恶性循环多见于首次诊断为糖尿病或长期血糖控制不佳的患者。有研究显示，在病程较长且血糖水平控制不理想的2型糖尿病患者中，肺功能指标与空腹血糖和糖化血红蛋白呈明显负相关[6]。Gutiérrez-Carrasquilla等[39]针对2型糖尿病患者加强降糖治疗方案的研究显示，短期内加强降糖方案可以显著改善患者的肺通气功能。对于口服药物治疗的2型糖尿病患者，应用强化降糖方案早期解除糖毒性的意义不仅是降低血糖，还可减少AGEs的产生，避免AGEs累积导致的肺功能受损。

对于高血糖导致的氧化应激失衡，除选用具有降低氧化应激反应的降糖药物外，辅助应用抗氧化药物也可以改善肺通气功能。有研究显示，α-硫辛酸可减轻局部结缔组织增厚，进而减轻纤维化程度[40]。Pokorski等[41]发现，天然抗氧化剂芒果苷能够降低糖尿病小鼠的氧自由基水平和炎症因子负荷，并增加肺泡通气量。因此，在对患者进行综合治疗的过程中，可以在充分调整降糖方案的基础上加用抗氧化药物，进一步减轻氧化应激反应对肺组织的损伤。

3 小 结

2型糖尿病可通过慢性低度炎症反应、氧化应激、AGEs以及对神经肌肉的影响等机制共同作用，造成肺组织、肺间质以及气道的多种细胞损伤，进而导致肺功能受损，表现为肺通气和(或)弥散功能降低。在治疗方面，首先应积极控制患者的血糖水平，可应用二甲双胍、GLP-1R激动剂等具有调节炎症因子释放、减轻氧化应激功能的药物；其次，对于长期血糖控制不佳的患者，可应用胰岛素等强化降糖方案，早期解除糖毒性，减少AGEs产生；此外，还可加用抗氧化药物辅助治疗减轻患者症状。同时，定期检查、必要时进行肺功能检查可以早期提示并发症的存在。如有并发症发生，临床医师应积极进行干预，以避免发展至晚期，影响患者的生活质量及预后。