依那普利与曲美他嗪联用对老年慢性心力衰竭患者心功能及脑钠肽、肌钙蛋白浓度的影响

林 苗，赵文涛，佟 频

（核工业四一七医院心内科，西安 710600）

由于呼吸系统、内分泌系统及全身慢性疾病发病率的上升，和随着医疗技术和社会经济水平的提高，各种原因所致的慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）已成为老年患者住院及死亡的重要原因［1］。根据统计，在全球心力衰竭患病人群的年龄比例分析中，60岁以上的老年人占比最高，且由于CHF对老年人群体的日常活动能力影响更大，这使CHF的急性发作成为老年人入院治疗的主要疾病之一［2］。而且每年CHF的患病人数还在不断增加，其在我国的情况也比较严峻，因为在我国居民的死亡原因调查中，心血管因素处于首要位置［3］。CHF患者往往伴随着心功能下降，主要是由于各种原因导致心室收缩和舒张受限，使心脏对机体氧的供应大幅度减少，不能满足身体的需要，并呈进行性加重。目前虽无治疗CHF的特效药物，但随着对疾病机制研究的深入，治疗CHF和其急性发作期的药物和措施也在不断发展。CHF急性发作的治疗药物主要包括强心剂、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）、利尿药等，使用这类药物可以增加心肌收缩力，降低心肌耗氧量以及扩张局部或全身血管等，从而改善患者心功能，以缓解和改善患者的病情。其中，以ACEI类药物应用较多，依那普利即属于ACEI的一种药物。它可通过口服吸收后生物转化成为依那普利拉，这种活性物质的药理机制是对血管紧张素转化酶进行抑制，因此可减少血管紧张素Ⅱ的生成，达到舒张血管、降低血压的疗效。依那普利虽应用较广，但对CHF的疗效仍不能完全满足疾病治疗的需要［4］。曲美他嗪是作用于心血管系统的一种新型药物，起作用机理包括能够对抗去甲肾上腺素、肾上腺素以及利尿激素对心脏的负性作用；还具有增强线粒体功能的作用，使腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）的数量增加，从而改善心肌细胞的代谢［5］。脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）作为反映诊断CHF急性发作期的重要指标，能够反映心脏的损伤情况，同时能够对预后进行评估［6］。而肌钙蛋白作为心脏的特异性蛋白，对反映心脏损伤具有敏感性和特异性，其浓度大小与心脏损伤程度呈密切相关［7］。本研究应用依那普利联合曲美他嗪治疗老年CHF患者，探究其对患者的心功能及BNP、肌钙蛋白浓度的影响，可作为临床治疗药物选择时的参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2018年12月核工业四一七医院收治的老年CHF患者116例为研究对象，根据随机数字表法分为对照组和观察组，每组58例。本研究经过本院伦理委员会批准。

纳入标准：（1）所有患者符合CHF诊断标准［8］，确诊为CHF；（2）超声心动图提示心室舒张功能不全；（3）年龄≥60岁；（4）美国纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；（5）无曲美他嗪或依那普利过敏史；（6）获得知情同意。

排除标准：（1）恶性肿瘤患者；（2）肾功能不全（血钾＞5.0 mmol/L或血清肌酐浓度＞221 μmol/L）的患者；（3）浸润型心肌病患者；（4）严重肥厚型心肌病患者；（5）心瓣膜及心包存在严重疾病的患者；（6）严重肝及肾功能衰竭、急性心肌梗死等其他原因引起的急/CHF、支气管哮喘、严重感染、药物禁忌症患者。

1.2 治疗方法

在接受治疗前，两组患者原有的治疗方案均需停止1周，入选所有患者进行稳定血压、抗血小板聚集、调脂稳定斑块等基础疾病治疗，并结合适量运动、低盐、低脂饮食。两组入院以后，采用强心剂、利尿药等常规药物予以治疗。对照组口服马来酸依那普利片（上海现代制药股份有限公司），初始剂量5 mg，2次/d，服用2周后，维持增加至10 mg，2次/d，可根据其病情需要调整至最大剂量40 mg/d。观察组在常规治疗方案的基础之上，联合应用盐酸曲美他嗪片（瑞阳制药有限公司）进行治疗，曲美他嗪使用剂量为60 mg/d，分3次服用。两组连续治疗8周。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 临床疗效根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南》中的标准进行疗效评定［9］。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%；显效，治疗后NYHA心功能分级提高2级及以上；有效，治疗后NYHA心功能分级提高1级；无效，治疗后症状和体征无变化，治疗后NYHA心功能分级无改变或降低。

1.3.2 心功能 分别于治疗前、治疗8周后患者的心功能采用彩色多普勒超声测量：（1）左心室射血功能（left ventricular ejection fraction，LVEF）；（2）左心室收缩末期内径（left ventricular end-sys⁃tolic dimension，LVESD）；（3）6 min步行试验（6-minute walking test，6MWT），患者住院后24 h内，医务人员对相关事项及注意事项进行了说明，鼓励患者在6 min内走出最远距离，进行评估，如出现呼吸困难、头晕等症状应立即停止检查。

1.3.2 血清指标 对两组患者治疗前、治疗8周后于清晨空腹抽取外周静脉血5 mL，3 000 r/min离心取上清，-80℃保存，待测。采用深圳新产业生物医学工程有限公司生产的免疫定量分析仪、免疫分析法进行血清BNP、心肌肌钙蛋白T（cardi⁃ac troponin T，cTnT）、心肌肌钙蛋白I（cardiac tro⁃ponin I，cTnI）浓度的检测。

1.3.3 安全性分析 观察治疗期间患者不良反应事件的发生率。

1.4 统计学分析

所有数据采用SPSS 19.0统计软件进行分析。计数资料以［n（%）］表示，采用卡方（χ2）检验。计量资料采用（）表示，采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者年龄［（67.84±8.23）岁vs.（68.34±9.06）岁，t=0.31，P=0.76］、性别、基础疾病、心功能分级、原发心脏疾病等基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表1。

表1 两组患者基线资料比较 ［n=58，n（%）］

2.2 两组患者临床疗效比较

治疗8周后，观察组总有效率显著高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），具体见表2。

表2 两组患者临床疗效比较 ［n=58，n（%）］

2.3 两组患者心功能评价比较

治疗前两组患者心功能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者LVEF、6MWT均显著升高，且观察组显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者LVESD均显著下降，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表3。

2.4 两组患者血清指标比较

治疗前，两组患者血清肌钙蛋白和BNP浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗8周后，两组患者的血清BNP、cTnT、cTnI浓度均下降，且观察组显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表4。

2.5 安全性分析比较

治疗期间两组患者均未发生严重不良反应。

表3 两组患者心功能指标比较 ［n=58，］

表3 两组患者心功能指标比较 ［n=58，］

表4 两组患者治疗前后血清BNP、cTnT、cTnI浓度比较 ［n=58，］

表4 两组患者治疗前后血清BNP、cTnT、cTnI浓度比较 ［n=58，］

3 讨论

CHF作为目前影响老年人群健康的主要疾病之一，也一直是医学上的研究热点和难点。根据欧洲心脏病学会的调查显示，CHF的患病率约占欧洲总人口的5%［10］。在全球范围内，大约有3 000多万人正受到CHF病痛的折磨，在我国CHF的发病率也在逐年升高，老年患者慢性心脏病的治疗现状不容乐观［3］。其中CHF可导致患者血流动力学异常，还会影响患者的神经内分泌系统，导致心排血量降低和体循环或肺循环淤血。在最近十几年，心力衰竭诊疗研究也在不断深入，一些新的治疗药物被应用到临床［11］。虽然心力衰竭的治疗效果有所提高，但心力衰竭仍是威胁老年患者生命安全的主要因素。急/CHF的治疗采取综合治疗措施，应用醛固酮受体拮抗剂、β 受体阻断药、利尿药、ACEI等多种药物联合进行治疗，其中ACEI已成为心力衰竭的常规治疗药物，但是仍然不能治愈心力衰竭。在最近的研究中，心力衰竭患者心肌代谢的作用机制受到了关注，曲美他嗪是改善心肌代谢的药物之一，被用于心肌梗死患者的对症治疗［12］。

本研究采用马来酸依那普利片联合曲美他嗪治疗老年CHF患者，结果显示治疗8周后，观察组患者的总有效率明显高于对照组，观察组患者心功能改善明显优于对照组，说明依那普利联合曲美他嗪治疗CHF患者对改善症状、延缓病情疗效较好，与吴伟等［13-14］的研究一致。分析原因：依那普利不仅对肾素-血管紧张素系统（RAS），还对心脏局部的缓激肽系统具有影响，因此，可以通过扩张血管来改善心脏的供血和减轻心脏的负担；另外，还可以进行局部神经-体液的调节，延缓和改善心肌重构，具有保护心脏细胞的作用，改善老年CHF患者的心功能，临床疗效得到提高［15］。最近有研究显示，盐酸曲美他嗪的使用对改善CHF患者的心肌功能具有一定好处，可能与曲美他嗪能改善心肌细胞线粒体功能，提高对心肌细胞的供能有关。它还能够在心肌缺氧的同时提高心肌对乳酸的利用，也能实现对心肌细胞的保护。王磊等［16-17］的研究发现，曲美他嗪可以提高患者的运动耐力，升高患者LVEF，降低患者LVEDD，改善患者心功能，与本研究一致。因此，在常规抗心力衰竭治疗的同时，使用依那普利联合曲美他嗪治疗，能够起到延缓心力衰竭进程，提高临床疗效的作用。

另外，在本研究中在经过8周治疗后，两组患者的血清BNP、cTnT、cTnI浓度均下降，且观察组患者显著低于对照组，进一步从微观层面说明了依那普利联合曲美他嗪的治疗作用，与张伟、岳胜等［18-20］的研究结果相似。具体分析：BNP为一种神经激素，主要由心脏分泌，且参与对心脏的正常生理功能的维持，BNP浓度的高低和变化趋势能够从侧面反映心室收缩、舒张以及瓣膜的功能，BNP浓度与心脏损伤的严重程度相关，心室损伤较重时往往BNP浓度升高明显［21］。cTnT、cTnI是反映心脏急性损伤的特异性蛋白，在心肌损伤的早期升高明显，且对预测心肌损害的远期预后具有一定价值，cTnT、cTnI浓度升高越明显，则患者的再住院率、病死率及预后不良率提高［22］。由于心力衰竭患者存在心肌重构的情况，心肌发生重构之后，心肌细胞中的三磷酸腺苷酶活性会下降，导致心肌对三磷酸腺苷的利用出现障碍，进一步加重心室及瓣膜功能的下降，因此，可出现血清BNP、cTnT、cTnI浓度的升高［23］。曲美他嗪具有调节心肌能量代谢的作用，能提高心肌细胞的能量供应；依那普利可以延缓和改善心肌重构，对心肌细胞具有保护作用。所以，两者联用可以减轻CHF患者心肌细胞发生凋亡的情况，从而使血清心力衰竭指标BNP浓度和心肌损伤标志物肌钙蛋白浓度下降。

在本研究进行过程中两组患者均未出现严重不良反应。本研究的局限性：本研究仅限于来本院治疗的患者，区域、文化等因素的广度和深度存在差异，可能会导致分析结果出现误差。本研究选择熟练及固定的操作人员，以避免人为因素的干扰。

综上所述，在常规抗心力衰竭治疗的同时，使用依那普利和曲美他嗪联用可明显降低血清BNP、肌钙蛋白浓度，对改善老年CHF患者的心功能具有较好的临床疗效，对临床用药指导具有一定的价值。