造影剂肾病的危险因素及新型预测模型的建立

陈 凯，陈丽玲，应 明，陈世群，刘 勇，3，4，周颖玲，3，4

［1.广东省人民医院（广东省医学科学院）广东省心血管病研究所，广州 510080；2.福建省龙岩市第一人民医院，福建龙岩 364000；3.南方医科大学第二临床医学院，广州 510080；4.华南理工大学第一临床医学院，广州510080］

造影剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）又称造影剂急性肾损伤，是指接触碘造影剂后并排除其他原因所发生的急性肾损伤，它通常发生在接触造影剂后的1～3 d。CIN被定义为造影剂接触后48～72 h内肌酐较基础值升高44.2 μmol/L（0.5 mg/dL）。CIN是经皮冠状动脉介入（percuta⁃neous coronary intervention，PCI）治疗后常见的并发症。PCI治疗的推广应用导致了CIN发病率的显著增加。CIN目前约占医源性急性肾损伤的11%，仅次于药物和肾缺血诱导的急性肾损伤［1-2］。既往Mehran等建立了PCI治疗CIN的预测模型，但是基本都需要基于临床主观判定的变量，如充血性心力衰竭、糖尿病、低血压、原发性高血压（高血压）等，而且准确性尚不高，预测指标多，更无法实现自动化便捷风险预测。目前尚无基于生物标志物的CIN风险评估工具，比如氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NTproBNP），高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reac⁃tive protein，hs-CRP）等生物标志物。因此，建立PCI治疗前的CIN风险模型具有重要意义。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择2010年1月和2013年12月之间在广东省人民医院心内科行CAG或PCI治疗的年龄≥18岁的3 450例患者，剔除妊娠、PCI治疗前7 d或治疗后3 d内曾接触过造影剂、患有终末期肾病、围术期未行手术治疗、hs-CRP及治疗前肌酐浓度缺失等患者后，最终1 981例患者（CIN组57例，非CIN组1 927例）纳入研究分析，入选流程图见图1。其中女471例，男1 510例，年龄（63.2±10.8）岁，体质量（64.7±10.7）kg，血清肌酐（92.0±41.4）mmol/L。本研究为回顾性队列研究。所有程序均参照人类责任委员会的道德标准与1975年的赫尔辛基宣言。这项研究得到了广东省人民医院制度伦理委员会批准。所有患者均符合本研究的条件。

1.2 资料收集

图1 患者入选流程图

采集包括年龄、性别、体质量等人口学特征，采集受试者既往病史［包括原发性高血压（高血压）、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、既往心肌梗死、心力衰竭、贫血、慢性肾脏病等病史］。采集患者（1）血清肌酐：以入院时首次测得的血清肌酐浓度作为肌酐基线值；PCI治疗后72 h内再次检测肌酐浓度（每24 h检测1次，72 h内至少检测1次）；（2）其他指标：收缩压、舒张压、心率、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、血清白蛋白、血红蛋白、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipo⁃protein cholesterol，HDL-C）、NT-proBNP、hs-CRP、血尿素氮、糖化血红蛋白等；（3）围术期用药信息：血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）、β 受体阻断药、利尿药、钙离子通道阻滞剂（calcium channel blocker，CCB）等。

1.3 研究终点

本研究终点为CIN的发生，其定义为术后72 h内血清肌酐较基线升高≥44.2 μmol/L（0.5 mg/dL）。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 造影剂肾病组和非造影剂肾病组患者基线资料比较

与非CIN组患者比较，CIN组患者NT-proB⁃NP、血清尿素氮、尿酸、hs-CRP、术前血清肌酐、肌酐清除率等显著增高；血红蛋白、血清白蛋白浓度显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表1。

2.2 单因素Logistic分析结果

单变量与CIN相关的逻辑回归模型见表2。在CIN的发展过程中分析了33个变量：包括人口统计学（年龄、体质量和心率）和病史，如高血压、糖尿病、术前低血压、高脂血症、贫血、充血性心力衰竭、陈旧性心肌梗死、慢性肾脏病、吸烟史等；包括术前血清肌酐、hs-CRP、NT-proBNP等的实验室结果以及使用药物情况。

2.3 多因素Logistic回归分析结果

从1 981例患者中获得了CIN预测因子的多变量模型，无缺失的共变量值。年龄、hs-CRP、NT-proBNP、血清白蛋白、术前肌酐浓度被确定为独立的预测因子，证明与CIN显著相关（表3）。

2.4 受试者工作特征曲线分析结果

ROC分析显示，model1为建模组，曲线下面积为0.882，95%CI：0.832～0.931；model2为Mehran评分，曲线下面积为0.806，95%CI：0.742～0.870；与Mehran评分相比，建模组具有更好的预测价值（0.881vs.0.806，P＜0.001），见图2。

2.5 评分验证结果

使用bootstrap重抽样的验证方法（100次）对列线图进行内部验证。列线图在预测CIN，未经校正的C统计量为0.881506，bootstrap校正的C统计量为0.87910，见图3。

3 讨论

本研究通过纳入1 981例患者CIN的发病率是2.73%（57/1 981），此发病率与既往相关研究及临床指南里流行病学调查结论接近。本研究通过将临床上认为对CIN的发生有影响的变量、既往文献报道有意义的变量以及单因素Logistic回归分析有差异统计学意义的变量作为模型的候选变量，再根据逐步后退法进行多因素Logistic回归分析，以构建CIN的风险预测模型。本研究排除了未进行围术期水化的患者，本院围术期水化的适应证参考了2018欧洲心脏病学会（ESC）介入指南，即LVEF≤35%及纽约心脏协会（NYHA）心功能＞2级患者不进行围术期水化。在本研究中未进行围术期水化的患者共有45例，其中29例因较差的心功能未进行围术期水化，29例中仅有7例进行了CAG或PCI治疗，11例因行急诊PCI治疗未进行水化，5例因不明原因未水化。虽排除此类患者存在一定的选择偏倚，但对研究结果的准确性无显著影响。

表1 CIN组和非CIN组患者基线资料比较 ［，n（%）］

表1 CIN组和非CIN组患者基线资料比较 ［，n（%）］

注：IABP=主动脉内球囊反搏；1 mmHg=0.133 kPa

表2 单因素Logistic分析结果

表3 多因素Logistic回归分析结果

图2 建模组及Mehran评分预测CIN的ROC图

图3 风险评分列线图

既往研究发现与CIN相关的90 d死亡、需要透析或持续性肾脏损伤的风险增加了4倍。尽管如此，这一发现并没有解决CIN是否是导致严重不良结果的原因，或者更确切地说，是否为患者出现此类结果的高风险的标志。急性肾损伤与慢性和终末期肾病的风险增加有关，对其他器官系统，包括心脏有不良影响。同样，患有慢性肾脏疾病的患者有很高的急性肾损伤和不良心血管后遗症的风险［20-22］。

多种风险因素已被证实与CIN相关，已有多个风险模型被应用于临床对CIN的预测。Merhan评分是评估CIN风险最常用最经典的工具［4］。由于Merhan评分纳入的变量中包括围术期变量，于PCI治疗前无法获得，不利于PCI治疗前筛选出高危CIN患者；基于当前研究，本研究建立了一个简单的和精确的术前CIN风险评估工具，与经典的CIN风险评分Mehran相比，显示此新风险评分在CIN和病死率的发生上表现出更好的预测能力和检验效能。本研究结果表明，年龄、hs-CRP、NT-proBNP、白蛋白浓度、术前肌酐浓度为患者PCI治疗后发生CIN的独立预测危险因子。基于以上预测因子所建立的模型显示了良好的预测效能，甚至优于经典的Mehran评分，并且具有良好的稳定性和校准度。

本研究为单中心的数据，入选人群均为本中心患者，研究人群3 449例，剔除缺少hs-CRP及PCI治疗前肌酐浓度的患者，最终入选研究1 981例，不排除存在偏倚可能。本研究模型缺少外部数据进行验证，在其他人群中的预测效能仍待更进一步的检验。本研究收集的数据中缺乏冠心病分型，未来研究需进一步针对特定人群进行探讨。

综上所述，本研究建立的新型风险评分模型是一种简单、准确的术前预测CAG或PCI治疗后患者CIN的工具，具有较好的预测性和良好判别能力。与广泛使用的经典Mehran评分相比，此模型使用了现成的术前因素，有更好的预测CIN的效能。