卡芬太尼的研究进展＊

魏佳韵，李锋，陈园园，乔艳玲，3，李香豫， 王优美，3，徐鹏，3**，狄斌**

（1.中国药科大学，南京 210009； 2.国家禁毒委员会办公室- 中国药科大学禁毒关键技术 联合实验室，北京 100193； 3.毒品监测管控与禁毒关键技术公安部重点实验室， 公安部禁毒情报技术中心，北京 100193）

近年来，芬太尼类物质在全球多个国家泛滥，在北美地区滥用尤为严重，这类物质属于人工合成阿片类物质，具有强效镇痛及致成瘾作用。卡芬太尼于1974 年由杨森制药公司首次合成[1]，因其作用太强及可能带来的致命危险，尚未被批准用于人类临床治疗。卡芬太尼（Carfentanil）作为现今最强效的芬太尼类物质之一[2-3]，因其进入非法药物市场并造成了极大危害，现已被许多国家管制。本文简要综述了近年来卡芬太尼在理化性质、药理作用、检测方法、滥用以及管控情况等五个方面的研究进展，以期为后续的相关研究提供参考。

1 理化性质

卡芬太尼的化学名称为1-（2- 苯基乙基）-4-[苯基（丙酰基）氨基]哌啶-4- 甲酸甲酯，化学式：C24H30N2O3，分子量为394，化学结构见图1。卡芬太尼也被称为4- 羧甲基芬太尼，有研究表明，卡芬太尼是在芬太尼哌啶环的4 位碳上进行羧基化，该变化使其效价相比于芬太尼提高了约30 倍[4]。卡芬太尼碱是白色颗粒状或结晶性粉末，而卡芬太尼枸橼酸盐或草酸盐则是一种清澈、无味、高度水溶性的液体[5]。卡芬太尼可溶于氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯，在一定程度上溶于甲醇。在20 ℃下测得的pKa 值为8.10[6]。卡芬太尼具有高度脂溶性，脂水分配系数logP 为3.58[7]。

图1 卡芬太尼及芬太尼的化学结构

2 药理作用

卡芬太尼的药理性质与其他芬太尼类物质相似，是强效的μ 阿片受体激动剂，主要作用于呼吸和中枢神经系统。卡芬太尼与μ 阿片受体的结合亲和力是芬太尼的20 倍[8]。其高亲脂性和高蛋白结合能力，被认为是导致高效力的原因。卡芬太尼与μ 阿片受体结合后，在啮齿类动物中不仅能产生如镇痛和快感等理想的阿片效应，同时也会导致肌肉僵硬、呼吸抑制等不良反应[9-10]，这是其导致死亡的重要原因。卡芬太尼主要用于大型动物的麻醉剂以及11C 标记后作为正电子发射断层扫描成像的放射性示踪剂（[C11]- 卡芬太尼）[11]。到目前为止，尚未用于人体临床治疗。卡芬太尼已在动物身上进行了部分药理学研究，仅有少量的人体研究数据报道。

2.1 药动学

芬太尼类物质（包括卡芬太尼）可以通过多种给药途径发挥药理作用，包括口服、滴鼻、皮下、静脉和肌肉注射，也很容易通过吸入或皮肤吸收[12]。卡芬太尼可与血浆蛋白紧密结合，使其大量分布，同时也是一种高度亲脂化合物，易穿过血脑屏障，给药后起效十分迅速。据报道，大鼠皮下注射卡芬太尼（1、3 和10 μg/kg）的Cmax出现在15 min；卡芬太尼的作用持久，给药后的持续时间长达8 小时[13]。最近一例人体研究报告中，卡芬太尼吸入后的t1/2为5.7 小时[14]。

卡芬太尼经肝脏代谢后通过胆汁或尿液排出。多种细胞色素P450 酶如CYP2B6、CYP2E1、CYP2J2 和CYP3A4/5 参与了卡芬太尼代谢[15-16]。卡芬太尼与人肝微粒体（HLM）孵育后的t1/2为7.8 min，转化的人肝清除率（CL）为16.2 ml/min/kg，高于人肺微粒体[15-16]。HLM 中共鉴定出12 种Ⅰ相和Ⅱ相代谢产物，唯一确定的Ⅱ相代谢物是羟基化卡芬太尼的葡萄糖醛酸结合物[15]。第一阶段生物转化主要是代谢产物的形成，包括单羟基化、去烷基化等。哌啶环的N- 脱烷基和单羟基化是主要的代谢途径，去烷基化代谢物去甲卡芬太尼是主要的代谢产物之一，但不是卡芬太尼的特异性代谢 产物。

2.2 药效学

2.2.1 镇痛和麻醉作用

卡芬太尼是强效阿片类物质，其镇痛效力远大于吗啡。1974 年Van Bever 等人[1]首次合成了卡芬太尼并对其进行了药理学研究，通过大鼠甩尾实验确定的ED50为0.000 32 mg/kg，其镇痛活性大约是吗啡的 10 000 倍[17]。最近的研究给非洲绿猴皮下注射卡芬太尼，通过诱发呼吸缓慢和/或姿势丧失实验测得的ED50为0.71 μg/kg（95%CI：0.58～0.87 μg/kg）[18]。

卡芬太尼在美国唯一被批准的用途是在兽药中作为大型动物如野牛和熊的麻醉剂[19-20]。通常与甲苯噻嗪合用后肌内注射，剂量范围为5～20 μg/kg。在南非的研究中，DeVos 等[21]报道了卡芬太尼对19 种有蹄类动物的有效诱导作用，其最佳剂量为1～12.5 μg/kg，固定诱导迅速（5～15 min）且可靠，呼吸抑制是良性的，死亡率几乎为零。

2.2.2 成瘾性

卡芬太尼是强效μ 阿片受体激动剂，μ 阿片类激动剂因产生耐受性而闻名[22]。现有数据显示，卡芬太尼能够抑制恒河猴吗啡依赖的戒断症状，但对大鼠无此作用[23]。此外，在对大鼠和恒河猴的有限研究中，未观察到身体依赖和自身给药[23]。目前还没有专门研究卡芬太尼对人体依赖性的相关报道。

2.2.3 毒性与致死性

文献中卡芬太尼镇痛的治疗指数为10 600，芬太尼为300，吗啡为70[17]。这显示卡芬太尼的安全性远高于芬太尼。但在动物体内，其尾静脉给药后的LD50与芬太尼无明显差异（卡芬太尼和芬太尼的LD50分别为 3.4 mg/kg 和3.1 mg/kg[24]）。卡芬太尼的毒性作用与其高μ 阿片受体亲和力、高亲脂性等有关。其中毒症状与其他阿片类药物一致，会导致典型的呼吸和中枢神经系统抑制，包括瞳孔缩小、恶心、头晕、呼吸紊乱等。阿片类药物过量致死几乎都与呼吸衰竭有关。一项研究小鼠雾化吸入卡芬太尼后的反应显示，给药后1 min 内观察到小鼠意识丧失和尾巴抽搐，血压、心率和核心体温在24 小时内持续下降[25]。阿片类药物中毒解救药物一般选择纳洛酮、纳曲酮。

关于卡芬太尼中毒最早的报道是2010 年美国一名兽医的中毒事件[2]。卡芬太尼也被怀疑是2002 年俄罗斯军方在莫斯科一家剧院里输入气体解救人质时使用的物质，尽管后来用纳洛酮进行了救治，仍导致剧院里800 名人质中有127 人（16%）死亡[17]。这些早期案例都提示卡芬太尼的毒性作用很强。

卡芬太尼还出现在人类毒驾案例当中，分析的17例卡芬太尼血样中的平均血药浓度为0.23 ng/ml[26]。据报道，美国有一系列的卡芬太尼死亡病例（n=355），血药浓度在0.1～14 ng/ml 之间[27]。目前还未见关于卡芬太尼对动物长期影响的研究。卡芬太尼对人的致死剂量尚不清楚，而基于死后血药浓度推算致死剂量并不可靠。

3 检测方法

由于卡芬太尼的效力极高，用药量少，意外接触后在血液和组织中的浓度通常低至pg/ml[28]。理想的检测方法是高灵敏的仪器如液相色谱- 串联质谱法（LC-MS/MS），也有研究人员使用光谱法、核磁共振波谱法进行分析。近年来，研究者已开发出多种检测卡芬太尼的灵敏检测方法，可对缴获物以及血液、尿液、唾液、毛发等生物检材进行分析。常见的检测方法如下：

3.1 液相色谱与质谱联用法

常用的液质联用法主要包括液相色谱- 串联质谱法（LC-MS/MS）、超高效液相色谱- 串联质谱法（UPLCMS/MS）、液相色谱- 高分辨质谱联用法（LC-HRMS）等，主要应用于生物样本的检测。Kelly 等[29]开发并验证了一种可同时测定尿样中卡芬太尼、芬太尼等9 种合成阿片类物质和2 种代谢物的LC-MS/MS 法，该方法采用填充吸附剂微萃取（MEPS）提取技术，线性范围在1～100 ng/ml 之间，检出限（LOD）为0.1 ng/ml，定量限（LOQ）为1 ng/ml，相对标准偏差（RSD）和偏差分别小于12.8%和5.7%。该方法已成功应用到真实尿液样本的检测中。

3.2 光谱法

光谱法有拉曼光谱法、红外光谱法等。拉曼光谱法是一种无损、灵敏和快速的方法，在检测痕量物质、确定样品的化学成分方面具有重要的应用价值。Jennifer等[30]研究了卡芬太尼和芬太尼的正常拉曼光谱（NR）和表面增强拉曼光谱（SERS），优化了芬太尼和卡芬太尼的结构并计算了各自的拉曼活性。在卡芬太尼的NR 和SERS 光谱比较中，SERS 的拉曼信号大幅度增强，得到的增强因子EF≥1.6×105。在SERS 光谱中的1 326 cm-1、1 388 cm-1和1 537 cm-1均观察到新的谱线，并且在C=O 伸展区域，SERS 光谱显示两条谱线 （1 656 cm-1和1 736 cm-1）严重展宽。

3.3 毛细管电泳与质谱联用法

非水毛细管电泳（NACE）和电喷雾电离串联质谱（ESI-MS）的联用具有较强的应用前景，它具有高通量、优异的选择性和极高的灵敏度等优点，常用于芬太尼类物质的鉴定和痕量分析，具有非常低的检测限以及良好的迁移时间重复性。Jan Rittgen 等[31]采用了非水毛细管电泳-电喷雾串联质谱法（NACE-ESI-MSn）对卡芬太尼、芬太尼和阿芬太尼等6 种芬太尼类物质进行了分离和鉴定。测定检测限范围为1～2 nmol/L，最大相对标准偏差为0.07%。

3.4 其他检测方法

除了以上检测方法，还有核磁共振波谱法、液相色谱- 化学发光氮检测法（LC-CLND）、气相色谱- 火焰离子化检测法等[32]。由于近年来以卡芬太尼为代表的芬太尼类物质的滥用流行，对这类物质进行快速检验方法的开发也十分紧要。Huang Lijuan 等[33]基于表面等离子共振（SPR）技术，设计了新的传感器AuNP 阵列芯片，可以简单、快速地检测和识别水溶液和人体尿液中的卡芬太尼。检测浓度在2～100 μM 范围内时，分类结果不受靶浓度的影响。

4 滥用情况

近年来，卡芬太尼越来越多地被用来掺杂在海洛因、芬太尼和其他滥用药物当中[5]，在世界各地造成了许多中毒和死亡案件，主要发生在美国[34]和欧洲[35]，有许多通过掺杂海洛因而导致无意接触卡芬太尼的记录。卡芬太尼主要以粉末、片剂或液体溶液的形态出现，但也以其他形式，如吸墨纸、贴片等方式出现[3]。由于卡芬太尼的药效比海洛因强，其贩运量明显少于海洛因。因此，走私更容易、也更便宜。

在美国，卡芬太尼于2016 年首次被发现添加在其他滥用药物当中，随即开始在各个州发现死亡案例[36]。2016 年7 月至2017 年6 月，美国10 个州11 045 例阿片类药物过量死亡案例中，1 236 例（11.2%）卡芬太尼检测呈阳性[34]。2016 年9 月，美国缉毒署（DEA）向公众和执法机构发出了有关卡芬太尼风险和危害的全球警告。卡芬太尼已成为美国阿片类药物过量死亡中最常见的芬太尼类物质。同年加拿大的执法报告中也报道了卡芬太尼中毒和查获的情况[37-38]。在欧洲，2018 年 8 个国家共报告了61 起致命的卡芬太尼中毒事件，执法部门缴获了801 例该化合物[39]。但由于常规检测的局限性，卡芬太尼滥用的真实流行率可能被低估。

5 管制措施

卡芬太尼是近年来流入药物滥用市场最危险的芬太尼类物质之一。在欧洲许多国家以及美国、加拿大、澳大利亚和中国，都对其进行了严格管控。在欧洲国家如英国，卡芬太尼受1971 年《药物滥用法》的管 制[3]。在捷克共和国[40]，卡芬太尼受2013 年12 月18日颁布的《关于药品清单的政府条例》的管制，法国、德国、爱尔兰等国家也相继对其进行了管制。卡芬太尼在1988 年被美国《全面预防和控制滥用毒品法》列为附表2 管制药品，并被认为是受《化学武器公约》约束的危险武器[25]；在加拿大，卡芬太尼是《受管制药品及物质法案》下的附表一物质[3]。

我国于2017 年3 月1 日将卡芬太尼列入《非药用类麻醉药品和精神药品管制品种增补目录》进行管 制[41]，禁止卡芬太尼的非法生产和出口。1961 年《麻醉品单一公约》是各国公认的关于管制麻醉药品的国际公约。2018 年3 月14 日，卡芬太尼被列入经修正的1961 年《麻醉品单一公约》附表一和附表四中[42]。

6 结语

综上所述，卡芬太尼是一种高效的μ 阿片受体激动剂，效力高且毒性强，近年来在多个国家发生了严重的滥用现象并造成了极大的社会危害，现已被许多国家管制。卡芬太尼的药理学性质研究数据有限，尚未发现有关动物体内的药物分布规律的报道，对其成瘾性与危害性的研究也非常有限，更缺乏人体相关研究数据，以上均有待于未来进一步研究，为卡芬太尼的滥用管制与中毒救治等相关工作提供更多的科学依据。