无创标志物对原发性胆汁性胆管炎患者食管胃底静脉曲张的预测价值

王亚楠，齐立娜，杨淑娴，赵莉，孙建红，夏文中，马奔，牛海艳

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)是一种以慢性胆汁淤积性、进展性肝纤维化为特征的自身免疫性肝脏系统疾病[1]。PBC的典型特征是小间隔和小叶间胆管的渐近性破坏，直接导致肝纤维化和门脉高压[2]。根据报道，多达90%存在门静脉高压的肝硬化患者会出现食管胃底静脉曲张[3]。在一项长期随访研究中发现，约有1/3的PBC患者存在门静脉高压症，而这些患者在3年内发生食管胃底静脉曲张破裂出血的比例高达40%[4]。可见对PBC患者进行食管胃底静脉曲张筛查有利于早期干预、减少出血风险。胃镜检查是诊断食管静胃底脉曲张的金标准，但由于需要定期反复进行筛查，导致患者依从性降低、经济成本增加。因此，临床上需要更多无创的非侵入性方法来评估PBC患者的食管胃底静脉曲张程度[5]。基于此，本研究旨在分析具有门静脉高压的PBC患者的食管胃底静脉曲张程度与临床非侵入性标志物的关系，以期构建无创诊断模型，便于方便、经济地检测PBC患者食管胃底静脉曲张的发生。

1 材料与方法

1.1 患者纳入及排除标准

回顾性分析2017年1月至2020年9月在中国人民武装警察部队特色医学中心接受上消化道内镜检查的106例PBC患者。纳入标准：①PBC患者诊断满足《原发性胆汁性胆管炎诊治共识(2015)》[6]，即存在血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)水平至少为正常上限的2～4倍，抗线粒体抗体阳性，或病理诊断3项中的2项；②病程大于6个月；③影像学未见胆道阻塞证据。排除标准：①既往使用β-受体阻滞剂；②接受过门静脉系统分流手术或经颈静脉肝内门体静脉分流手术；③接受过内镜下套扎或硬化治疗；④存在恶性肿瘤或器官移植术后患者。本研究为回顾性研究，经过我院伦理委员会书面豁免患者知情同意。

1.2 患者资料收集

收集患者胃镜检测结果，食管胃底静脉曲张形态分度根据中华医学会《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》进行[7]：①无静脉曲张；②轻度(G1度)：直线型或略迂曲的静脉曲张；③中度(G2度)：蛇形迂曲无红色征，或直线型或略迂曲伴红色征；④重度(G3度)：静脉呈串珠、结节状、瘤状，或呈蛇形迂曲伴有红色征。根据患者是否发生食管胃底静脉曲张分为静脉曲张组(n=54)和无静脉曲张组(n=52)。

收集患者上消化道检查前2个月内的门诊或住院系统的临床资料，包括血常规：白细胞(white blood cell，WBC)、血小板(platelet count，PLT)；肝功能：丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、ALP、γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT)、白蛋白(albumin，Alb)、总胆红素(total bilirubin, TBiL)；总胆固醇、国际标准化比值(international normalized ratio，INR)等生化学资料，患者下肢水肿、腹腔积液等一般情况，腹部超声情况包括的脾脏长度、门静脉宽度。

计算PBC患者的Mayo风险评分。Mayo风险评分=0.871×Ln[0.058×TBiL (g/dL)]-2.53×Ln[0.1×Alb (g/dL)]+0.039×年龄(岁)+2.83×Ln凝血酶原时间(s)+0.859×水肿情况 (无水肿为0分，水肿可控为0.5分，水肿难以控制为1分)[8]。

计算PBC患者的Child-Pugh评分。Child-Pugh评分5～6分为A级，7～9分为B级，10～15分为C级。由于PBC为胆汁淤积性疾病，因此Child-Pugh评分的中TBiL赋值标准如下：<68 μmol/L为1分；68～170 μmol/L为2分；>170 μmol/L为3分。

1.3 统计方法

2 结果

2.1 纳入患者的临床特征

共纳入患者106例，其中男7例，女99例，年龄32～74岁，平均年龄(53.81±9.24)岁。患者的主要人口统计学、实验室检查和食管胃底静脉曲张分度，见表1。54例(50.94%)患者存在食管胃底静脉曲张，其中G1为26例(24.53%)，G2为21例(19.81%)，G3为7例(6.60%)。

2.2 PBC患者食管胃底静脉曲张临床资料比较

静脉曲张组与无静脉曲张组比较，Alb水平更低(P=0.000)，WBC计数更低(P=0.000)，PLT计数更低(P=0.000)，γ-GT水平更低(P=0.004)，TBiL水平更高(P=0.017)，脾脏更长(P=0.000)，门静脉更宽(P=0.000)，见表2。

表1 研究人群的临床和人口统计学特征(n=106)

2.3 PBC患者食管胃底静脉曲张Logistic回归分析

将可能影响PBC患者发生食管胃底静脉曲张的因素纳入多因素Logistic回归分析可见，门静脉宽度增加、脾脏长度增加、Alb水平降低、γ-GT水平降低为PBC患者发生食管胃底静脉曲张的危险因素，其中门静脉宽度增大的OR值最大为1.573(P=0.032)，见表3。

2.4 无创指标预测PBC患者发生食管胃底静脉曲张的价值

使用Logistic回归分析所得的4个危险因素构建预测食管胃底静脉曲张的ROC曲线可见，门静脉宽度预测诊断的AUC为0.775(95%CI:0.666～0.884)，其最佳诊断切点为11.8 mm，此时的敏感性为77.4%，特异性为73.6%；脾脏长度预测诊断的AUC为0.753(95%CI: 0.657～0.849)，其最佳诊断切点为143 mm，此时的敏感性为87.8%，特异性为58.4%；γ-GT预测诊断的AUC为0.753(95%CI:0.642～0.863)，其最佳诊断切点为168.0 IU/L，此时的敏感性为81.5%，特异性为57.3%；Alb预测诊断的AUC为0.789(95%CI:0.696～0.882)，其最佳诊断切点为34.1 g/L，此时的敏感性为67.7%，特异性为78.4%。见图1。

表2 PBC患者食管胃底静脉曲张的单因素分析

3 讨论

研究已证实，发生食管胃底静脉曲张的患者的出血和死亡风险明显升高[9]。因此，对于PBC患者，及时筛查其是否发生食管胃底静脉曲张对及时判断患者疾病进展至关重要。同大多数肝硬化病因一样，门脉高压和肝小叶重构是PBC患者发生食管胃底静脉曲张的病理学基础[10]。临床中也观察到部分PBC患者在疾病早期便已经出现门静脉高压[11]。

表3 PBC患者食管胃底静脉曲张发生的多因素Logistic回归分析

图1 不同无创标志物诊断PBC患者发生食管胃底静脉曲张的ROC曲线分析

当前的食管胃底静脉曲张相关指南均建议通过胃镜筛查所有肝硬化患者，以识别静脉曲张和出血风险，并积极进行预防性治疗[12-13]。然而，内镜检查是一种侵入性检查，实际工作中患者对反复消化道内镜检查的依从性并不令人满意[14]。因此，临床急需要开发易于接受的可反复检测、评估PBC患者是否发生食管胃底静脉曲张的无创生物学标志物。

本研究收集了接受上消化道内镜检查的PBC患者临床资料，并以内镜下判断是否发生静脉曲张为金标准进行分析。Ali等[15]研究发现男性、Alb低、TBiL升高、，凝血酶原时间延长是PBC食管胃底静脉曲张发生的预测因素。该结果与本文表2中比较有无食管静脉曲的数据分析基本一致。本研究中，在食管胃底静脉曲张组中与门脉高压相关的参数与无静脉曲张组存在显著差异，如PLT计数、WBC、脾脏长度和门静脉宽度以及Alb、TBiL、γ-GT等水平。

本研究使用Logistic回归分析发现PBC患者的门静脉宽度增加、脾脏长度增加、Alb水平降低、γ-GT水平升高是食管胃底静脉曲张发生的危险因素，而与ALT、AST、ALP、INR、Mayo风险评分和Child评分相关性不强。血清γ-GT被认为是胆道细胞损伤的重要标志物，也是PBC患者诊断的重要参考。我们发现存在食管胃底静脉曲张的患者，其γ-GT水平升高更为明显，这与先前的研究一致[16]。当然也有观点表明，PBC患者的γ-GT的水平在疾病早期增加明显，但是在中后期显著降低，这可能与肝硬化后健康的肝细胞和胆管细胞减少有关[17]。根据文献报道，PBC疾病的进展和食管胃底静脉曲张的可能还与人种、基因等差异存在一定相关性[18]。

当然我们的发现与既往部分研究也存在一定差异。如Ikeda等[19]报道的高ALP和低PLT是早期PBC患者食管胃底静脉曲张的预测指标；Levy等[20]报道的PLT计数少于140×109/L、Mayo风险评分高于4.5是PBC患者食管胃底静脉曲张的危险因素。这些差异可能与研究的PBC人群和患者所处疾病阶段不同有关。国外有研究表明PBC患者的总胆固醇水平较高[21]，而在本研究并未发现胆固醇水平与食管胃底静脉曲张存在相关性，这可能与种群、地区差异存在一定关系。

对于食管胃底静脉曲张的无创预测判断一直是研究热点[22]。本研究发现PBC患者的门静脉宽度、脾脏长度和Alb水平与食管胃底静脉曲张的存在显著相关，这三个指标都是门静脉高压的具体反应。在其他类型肝硬化研究中，这些因素也作为危险因素具有一定价值[23-24]。国内廉承凯等[25]也研究发现，门静脉血流速度也与慢性肝病患者的食管胃底静脉曲张程度呈负相关。

本研究存在以下一些不足：①尽管内镜检查是诊断静脉曲张的金标准，但也并不是绝对的金标准，内镜医师的经验水平、食管充气程度等因素可能对较小的曲张判断产生影响;②尽管无创参数中的门静脉宽度、脾脏长度对食管胃底静脉曲张的判断具有一定价值，但也与超声医生的经验存在一定相关，这可能导致测量数据存在一定偏倚;③纳入的PBC患者均为接受胃镜检查的患者，缺少未接受内镜检测的临床早期PBC患者，因此产生的结论可能具有一定偏倚。此外受到纳入患者数量限制，并未对不同程度的食管胃底静脉曲张进行分层分析。所以今后需要进行更多的大规模、前瞻性研究，以进一步研究PBC中食管胃底静脉曲张的无创预测因素。

综上所述，我们发现脾脏长度增加、门静脉宽度增加和Alb水平降低是PBC患者发生食管胃底静脉曲张的危险因素。尽管这些因素并不能完全代替内镜检查，但这些因素对于PBC患者的危险分层、筛查分类、随访研究提供了一定价值。今后需要更多的大样本分层研究开发新的、敏感度更高的无创预测指标。